Nature Medicine｜大麻治疗抑郁症的新机制
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编者按：
2019年1月14日，国际医学顶级期刊《自然医学》（Nature Medicine, 五年平均影响因子 33.409）期刊发表了题为《Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior》的研究论文，该论文由浙江大学李晓明研究组完成。该研究发现了一条参与抑郁症发病的新神经环路，并揭示了大麻治疗抑郁症的新机制。不仅揭示了大麻抗抑郁的分子和环路机制，推进了人们关于抑郁症发病机理的认识，并为抑郁症的临床诊断和治疗提供了新的分子靶点。我们邀请到了本文的第一作者，浙江大学神经科学研究所2014级博士研究生沈晨杰为大家解析这篇论文。
作者丨沈晨杰（浙大神经科学研究所博士生）
编辑丨关耳
排版丨X
背景
抑郁症是一种最常见的精神疾病，严重困扰患者的生活和工作，给家庭和社会带来沉重的负担，但是目前我们对抑郁症的病理机制仍然知之甚少。临床上对于抑郁症的诊断主要通过患者自述，并且针对抑郁症的治疗药物主要是通过提高脑内化学递质（五羟色胺等）的水平来实现抗抑郁的效果，起效很慢，而且只在20~30%左右的病人中起效。这意味着我们对抑郁症机制的了解可能还没有触及到核心。因此，研究抑郁症的发病机制对于其诊断和治疗具有重要意义。
Despair, Edvard Munch, 1892
近些年来，随着光遗传学技术的发明，研究神经环路的功能成为整个神经科学领域的一大热点。中脑腹侧被盖区（Ventral Tegmental Area, VTA），外侧缰核（Lateral Habenula, LHb）等核团受到大量的关注，相继有研究报道这些核团的功能异常介导了抑郁的核心症状[1-3]。
我们研究组长期关注一个叫做“杏仁核”（Amygdala）的脑区。杏仁核位于掌管情绪的边缘系统中，在大脑深处，因形状酷似杏仁而得名[4]。关于杏仁核在大脑中的位置，这里有一个非常血腥的说法，如果从我们的两只眼睛和耳朵分别插入直的钢管，三根钢管交叉的地方就是大脑两颗杏仁核的解剖学位置。传统研究表明，杏仁核主要掌管我们的恐惧记忆，损毁杏仁核会导致恐惧缺失，即危险和恐惧的感知丧失，有科学家用“精神失明”来形容这种状态。
历史上，一位名为“S.M.”的女性患者由于患有一种极其罕见的基因疾病，她的双侧杏仁核病变而萎缩，成年后其双侧杏仁核彻底消失。科学家发现这位缺失杏仁核的SM女士除了感受不到恐惧以外，她比大部分人更乐观，抗压能力也更强。另一方面，临床抑郁症患者尸体解剖和影像学观察到抑郁症患者脑中杏仁核体积增大，并且当抑郁症患者面对负性情绪刺激时，他们的杏仁核也被显著激活。以上都提示杏仁核可能在抑郁症的发病过程中扮演着非常重要的作用。因此，我们希望证明杏仁核是否参与抑郁症的发病过程以及解析其中具体的分子和环路机制。
1.大脑“恐惧中心”杏仁核参与情绪编码
我们首先利用原位杂交等技术分析了杏仁核的基因图谱，意外地发现一种名为胆囊收缩素的肽类在杏仁核高表达。进一步我们发现，这群表达胆囊收缩素的神经元主要投射到一个叫做伏隔核的核团，并与伏隔核内表达多巴胺受体2型的抑制性神经元形成突触联系。为了理解这群神经元在情绪编码中的作用，我们利用光遗传学激活杏仁核的胆囊收缩素神经元，发现小鼠产生了“厌恶”样的情绪体验。
2.杏仁核相关的“厌恶”神经环路突触活动异常介导抑郁症状
为了证实杏仁核这条编码“厌恶”神经环路在抑郁症发病中的作用，我们采用了一种名为“慢性社会应激挫败”的抑郁模型。我们将实验小鼠放入攻击性强的CD1品系小鼠的笼子里，一旦实验小鼠进入，CD1小鼠会立即追打和攻击实验小鼠。这个攻击过程持续10分钟，连续10天。在第11天，这些实验小鼠被放入一个社会交互的旷场中，将CD1小鼠限制在旷场中央。一部分实验小鼠表现出社会逃避，不愿意和CD1小鼠进行社会交流，我们称这些小鼠是悲观型小鼠。相反，另外一群小鼠在经历10天社会应激后，在第11天仍然愿意与CD1小鼠进行交流，这些小鼠被称为乐观型小鼠。我们利用“悬尾实验”和“糖水偏好实验”发现悲观小鼠表现出“行为绝望”和“快感缺失”，即当被倒立悬挂时，悲观小鼠更早地表现出放弃挣扎的状态，并且它们对平时喜欢的糖水奖励也无动于衷。生活中，即使面对同样的压力时，有部分人更容易消沉，甚至进入长期的抑郁状态。
接着，我们利用离体脑片电生理记录等技术发现，杏仁核相关“厌恶”神经环路的活动在悲观型小鼠中异常活跃，如果人为地用光遗传学抑制杏仁核“厌恶”环路的神经元活动，可以逆转悲观型小鼠的抑郁样症状，表现为悲观型小鼠主动接近CD1小鼠与它交流，并且强迫游泳中的求生欲和对糖水的喜好都大大增强。相反，如果在正常小鼠中持续激活脑内杏仁核的“厌恶”环路，这些正常小鼠慢慢地表现出行为绝望和快感缺失的抑郁样表型。
3.大麻素受体“刹车失灵”介导抑郁小鼠中杏仁核“厌恶”环路突触的增强
为了进一步研究悲观小鼠杏仁核相关“厌恶”环路活动增强的具体分子机制，我们利用原位杂交技术发现，大麻素受体大量表达在杏仁核胆囊收缩素肽类神经元阳性的“厌恶”神经环路中。
什么是大麻素受体？大麻素受体是人的中枢神经系统中表达量最高的G蛋白偶联受体之一。大麻素受体主要位于突触前膜，脑内的大麻素受体不仅可以被令人上瘾的大麻主要成分植物性大麻素THC所激活，也可以被存在于神经系统突触后膜产生的内源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油所激活。当神经环路上的突触活动过强时，突触后的神经元会产生内源性大麻素“逆行”到突触前激动大麻素受体，被激活的大麻素受体可以抑制突触前递质的释放，从而起到负馈性的调节。如果把神经环路的突触活动比作为高速行驶的汽车，那脑内的大麻素受体就是这辆汽车的刹车系统。
小鼠脑内杏仁核区域胆囊收缩素（Cholecystokinin, CCK）和大麻素受体（Cannabinoid receptors, CB1）共表达情况
这些在杏仁核“厌恶”环路中高表达的大麻素受体和抑郁症又有什么关系呢？我们在悲观小鼠的脑内发现，其大麻素受体的表达水平较对照组小鼠和乐观小鼠明显降低，离体和在体电生理证据表明，悲观小鼠脑内降低的大麻素受体表达使得杏仁核表达“厌恶”的神经环路，其面对压力时的过度突触活动不能被有效抑制。并且，如果利用病毒敲降正常小鼠“厌恶”环路中的大麻素受体，这些小鼠会表现出对压力的易感性，即当它们面对社会应激压力时，更容易表现出抑郁样的行为表型。
我们的实验为大麻素受体功能下调导致抑郁症提供了神经环路解释，证明大麻素受体对于杏仁核“厌恶”情绪的表达至关重要，一旦其表达或功能下降，都会导致杏仁核厌恶情绪的过度表达。就好比是行驶在高速公路上无法刹车的汽车，最终酿成大祸。并且值得注意的是，2007年一款一度被推崇的新型减肥药——大麻素受体的拮抗剂利莫那班，由于其在减肥的同时还会导致抑郁而在全球市场内被紧急撤回。
4.医用大麻：抗抑郁治疗的新曙光
早在千年之前传统医学的经典文献《黄帝内经》中，就记载了古人医用大麻的案例。大麻是一种非常有效的止痛剂，同时对恶心、呕吐也有较好的疗效。大麻的医用史可追溯到 5000 年以前，可以用于疼痛、呕吐、癫痫等。
既然抑郁小鼠中杏仁核“厌恶”环路中的大麻素受体表达下降，导致了突触活动增强和厌恶情绪过度表达。那么如果人为给予外源性大麻素，能否起到抗抑郁效果呢？我们利用套管注射等方法，在抑郁小鼠脑内注射了人工合成的大麻，发现确实可以有效地逆转小鼠的抑郁样症状。
大麻花内含的成分统称为大麻素，最常见的成分为四氢大麻酚（THC）与大麻二酚（CBD）
意义
我们的研究利用多种技术从分子、细胞、环路和行为等不同层面，在概念上更新了我们对重度抑郁症发病机理，应激神经生物学和杏仁核环路结构和功能的认识。医用大麻用于抑郁症的治疗仍有很长一段路要走，但是，我们的研究提示大麻素受体可以作为一个抑郁症诊断的分子标记物，我们目前已经成功设计并合成了针对大麻素受体的临床用PET示踪剂，正在开展相关的临床研究。
原始文章
Shen CJ, Zheng D, Li KX, et al. (2019). Cannabinoid CB1 receptors in the amygdalar cholecystokinin glutamatergic afferents to nucleus accumbens modulate depressive-like behavior. Nature Medicine. doi:10.1038/s41591-018-0299-9
参考文献
1.Hu, H. Reward and Aversion. Annual review of neuroscience 39, 297-324 (2016).
2.Russo, S.J. & Nestler, E.J. The brain reward circuitry in mood disorders. Nature reviews. Neuroscience 14, 609-625 (2013).
3.Proulx, C.D., Hikosaka, O. & Malinow, R. Reward processing by the lateral habenula in normal and depressive behaviors. Nature neuroscience 17, 1146-1152 (2014).
4.Janak, P.H. & Tye, K.M. From circuits to behaviour in the amygdala. Nature 517, 284-292 (2015).
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