Molecular Psychiatry | 压力能让大脑“一片空白”，“吓跑”的记忆能否找回？

编者按： 

    2019年3月29日，Nature子刊Molecular Psychiatry上发表了题为“Hippocampal µ-opioid receptors on GABAergic neurons mediate stress-induced impairment of memory retrieval” 的研究论文，该论文由陕西师范大学“现代教学技术教育部重点实验室”、生命科学学院、心理学博士后流动站认知神经科学团队完成，在急性应激导致的学习记忆提取受损方面取得了突破性进展。为认识内源性阿片肽系统的生理功能以及有效干预学习记忆功能受损提供了新的理论依据和研究探索方向。

撰文丨神雕不会飞（@dbadove）（陕西师范大学 神经生物学博士） 

编辑丨浦肯野 

排版丨Air

    为什么在参加各种大小考试时，我们时常因为“紧张”而“大脑空白”，那些平时背得滚瓜烂熟的知识点在脑海中会瞬间消失？这些焦虑紧张的情绪可能来自父母的殷切期望、老师的辛苦教导、实现自我价值的需求以及“知识才能改变命运”的社会认同等从四面八方涌来的各种压力。这些压力让我们在不少重要时刻瞬间失忆，最后只能得到事与愿违的结果。科学家们认为事物的产生、发展与改变都有其物质基础，那么被压力“吓跑”记忆的物质基础又是什么呢？ 

    当机体经历强烈的急性应激时，学习记忆能力会受到显著影响，甚至可能诱发多种精神疾病，如焦虑症、抑郁症和创伤后应激综合征等。这也可能就是为什么电视剧里经历重挫或者事故的主角在医院醒来总是不记得自己是谁的原因之一。在以往的大量研究中，应激对大脑中与情绪和记忆相关的脑区（如，记忆中枢——海马体）的损伤最为引人关注。海马是重要的边缘系统结构，与学习和记忆功能密切相关，并协调、控制应激反应的发生和发展。研究发现，应激发生时糖皮质激素升高，通过调节海马CA1区兴奋性谷氨酸能突触可塑性，抑制长时程增强LTP的发生或促进长时程抑制LTD的产生，进而损伤记忆提取。但是，仅仅通过糖皮质激素对海马突触可塑性的影响来解释不同应激条件下造成的记忆提取损伤并不全面，这种损伤可能由多重神经网络共同参与完成。

    据论文通讯作者之一的刘志强教授介绍，急性应激状态，会引起大脑中多种神经递质和神经调质与糖皮质激素共同作用对情绪与认知进行调节，参与的神经递质和神经调质包括单胺类、内源性阿片肽（EOPs）、内源性大麻素、神经肽Y、催产素和性激素等。其中，激活中枢神经系统的三类主要阿片类受体（包括μ, δ,和κ受体）对认知、情绪、心血管和胃肠病学反应及对压力的适应性具有积极的调节作用。同时，研究发现外源性激活CA1区的阿片µ受体（如吸食罂粟），将减少中间神经元神经递质的释放率及自身的活动水平，导致神经元的兴奋性/抑制性水平失衡，损伤空间学习和记忆能力。值得注意的是，在该项研究之前研究者尚不清楚内源性阿片肽系统是否在由应激造成的记忆提取损伤中发挥重要作用。 

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1. 内源性阿片肽系统参与急性应激吓跑的“记忆提取”

    为了模拟在生活中压力对人们记忆再现的影响，作者先让小鼠学会在水迷宫中逃生，再经历50分钟的高台应激（即把小鼠放置在1.3米高，但直径仅8厘米的高台上，小鼠因恐高而表现出被吓尿的排泄行为），观察小鼠在水迷宫中的空间探索能力及定位巡航能力。结果发现经历了高台应激的小鼠无法依据记忆快速逃生。也就是说，急性高台应激使小鼠的空间记忆提取能力受损，并且这种影响将持续至少两小时以上。但当在高台应激前30分钟腹腔内注射3 mg/kg的纳洛酮（阿片受体阻断剂）则完全消除了应激对小鼠的记忆提取的影响，表明阿片受体的激活是这种急性应激造成记忆损伤所必需的。

2. GABA能神经元上的μ受体是参与应激导致记忆提取失败的关键靶点

    已有研究表明，在海马CA1区存在着三种阿片类受体，分别是μ、δ和κ受体。为了研究到底是哪类或哪些阿片类受体在这一环节中发挥着重要作用，作者将小鼠放到高台15分钟前在其海马CA1区，分别定位注射三种阿片类受体拮抗剂，观察三种阿片类受体拮抗剂对记忆提取损伤的作用，发现只有阿片μ受体拮抗剂能消除高台应激造成的记忆提取损伤。 

    在海马中主要分布着谷氨酸能神经元、GABA能神经元与星形胶质细胞。为了进一步确定究竟是哪一类神经元或者细胞在内源性阿片肽系统参与的应激造成的记忆提取损伤中发挥不可或缺的作用，作者构建了三种不同的μ受体敲除基因小鼠，分别特异性敲除小鼠脑中GABA能抑制性中间神经元、星形胶质细胞以及谷氨酸能神经元上的μ受体。发现只有特异性敲除GABA能神经元上的μ受体才能消除由急性应激造成的小鼠记忆提取能力损伤。研究者由此将研究靶点定位在GABA能神经元的μ受体上。 

    接着借助离体脑片电生理技术，作者发现应激小鼠神经元的兴奋性/抑制性水平比率（E/I ratio）显著升高，表明经历高台应激使小鼠神经元的兴奋性/抑制性水平失衡，这种失衡是由于应激能够减少GABA能中间神经元对锥体神经元神经递质的释放，使CA1区锥体神经元的抑制性输入水平降低造成的。而这一现象可以被阿片受体拮抗剂纳洛酮消除。有意思的是，作者发现当对正常小鼠腹腔注射μ受体特异性激动剂DAMGO后，其神经元活动水平竟然与经历过急性应激的小鼠相近。可见，μ受体的激活与急性应激造成海马CA1区锥体神经元GABA能抑制性输入减弱之间存在必然关联。

3. 找回“被吓跑”的记忆

    在一系列行为学与电生理实验证据的支持下，作者提出如果确实是由于在急性应激过程中激活海马GABA能神经元的μ受体后，减少抑制性神经递质释放才导致记忆提取能力受损，那么是不是可以通过阻碍GABA 能神经元的作用，减弱对海马锥体神经元的抑制性输入，以此来模拟由压力造成的记忆提取能力损伤呢？反之，若能恰当的增强GABA能抑制性突触传递的作用，是否又能逆转应激对记忆的影响呢？被“吓跑”记忆真的能找回吗？ 

    作者通过套管注射等方法，在正常小鼠大脑海马CA1区注射GABAA 受体拮抗剂bicuculline，通过水迷宫定位巡航实验发现小鼠与经历高台应激的小鼠一样，无法快速准确地找到目标象限所在位置；反之，若对经历高台应激后的小鼠大脑海马区中注射GABAA 受体激动剂muscimol，可以“恢复”应激损伤的记忆，使小鼠表现与正常小鼠一样，那些被高台“吓跑”的记忆好像灵光一现跃然脑中。 

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    不同于以往研究中探讨的糖皮质激素对记忆提取功能的作用，该研究通过多种技术，从行为、细胞、药理学等多个层面，首次揭示了内源性阿片肽系统参与记忆提取受损的新机制，为全面认识内源性阿片肽系统的生理功能以及有效干预学习记忆功能受损提供了新的理论依据和研究探索方向。实验结果充分证明，急性应激通过调控阿片受体功能，减弱海马CA1区GABA能神经元的抑制作用，使海马区兴奋/抑制水平失衡，最终造成记忆提取受损。这也为我们一直百思不得其解的“一上台就忘词”“一考试就空白”提供了一定的合理解释。如果我们能够想到，不过就是大脑海马结构中那些抑制性GABA能神经元上的μ受体被激活才害得我们大脑“一片空白”，会不会就不再那么紧张了呢？ 

参考文献 

1. de Quervain DJ, Roozendaal B, McGaugh JL. Stress and glucocorticoids impair retrieval of long-term spatial memory. Nature 1998; 394 (6695): 787-790. 

2. Wong TP, Howland JG, Robillard JM, et al. Hippocampal long-term depression mediates acute stress-induced spatial memory retrieval impairment. Proc Natl Acad Sci U S A 2007; 104 (27): 11471-11476. 

3. Kim JJ, Foy MR, Thompson RF. Behavioral stress modifies hippocampal plasticity through N-methyl-D-aspartate receptor activation. Proc Natl Acad Sci U S A 1996; 93 (10): 4750-4753. 

4. Xu L, Anwyl R, Rowan MJ. Behavioural stress facilitates the induction of long-term depression in the hippocampus. Nature 1997; 387 (6632): 497-500. 

5. Xu L, Holscher C, Anwyl R, et al. Glucocorticoid receptor and protein/RNA synthesis-dependent mechanisms underlie the control of synaptic plasticity by stress. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95 (6): 3204-3208. 

6. Cazakoff BN, Johnson KJ, Howland JG. Converging effects of acute stress on spatial and recognition memory in rodents: a review of recent behavioural and pharmacological findings. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2010; 34 (5): 733-741.

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