【人物与科研】武汉大学化学与分子科学学院周强辉教授课题组：发展以环氧化合物为烷基化试剂的新型Catellani反应

导语

Catellani反应是一类高效制备多取代芳香化合物的催化合成方法。该反应通过金属钯与降冰片烯或其衍生物的协同催化，完成碘代芳烃邻位C-H键的官能团化，并对本位C-I键取代来终止反应。在开创者Catellani教授和Lautens教授以及诸多科研团队的努力下，该反应体系的内涵不断充实。近年来的研究工作大多聚焦于C-I键本位终止试剂的研究和开发，以期扩大该反应在合成上的应用范围，而在邻位C-H键烷基化试剂的开发上则显得比较薄弱。针对Catellani反应发展面临的挑战，近日，武汉大学化学与分子科学学院周强辉教授课题组创造性的发展了以廉价易得的环氧化合物为烷基化试剂，极大的拓展了该反应的适用范围，为该领域的发展提供了新的方向和思路。该小组发展的方法具有操作简单、反应条件温和、原料廉价易得、原子经济性高等优点。此外，该方法所得的产物是非常有用的中间体，只需通过一步转化就可以得到重要的药效团-异色满（isochroman）结构单元，从而为许多具有生物活性的异色满类天然产物和药物分子的合成提供了一种全新的策略(Angew. Chem. Int. Ed.,  2018, DOI: 10.1002/anie.201800573)。

此外，该论文还被德国应用化学选为封面论文（Front Cover）（Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/201801898）。该封面设计以武大的标志性建筑樱顶老图书馆和武大正门为背景，既突显了该研究工作的核心要素又展示了武汉大学深厚的文化底蕴（封面由武大城市设计学院邓俊老师设计）。该论文第一作者为周强辉教授课题组的程鸿刚博士。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

周强辉课题组简介

武汉大学“天然产物合成实验室”成立于2015年6月，研究方向为稀缺活性天然产物的高效全合成，以及相关的合成方法学、化学生物学和药物化学研究。旨在为具有重要价值的稀缺活性天然产物量身打造新颖的合成方法学，在此基础上发展高效、实用的全合成路线，为进一步的化学生物学和药物化学研究奠定坚实的物质基础。具体分为四个研究方向：

1．新颖合成方法学和合成策略的发展

2．活性天然产物的高效、实用全合成路线开发

3．重要活性天然产物、药物分子及其类似物的化学生物学和药物化学研究

4．重要药物分子的新工艺开发

周强辉教授简介

教育与工作经历

2005年毕业于北京大学化学与分子科学学院，获得学士学位。2010.7毕业于中国科学院上海有机化学研究所，获得博士学位。2010至2011年，任中国科学院上海有机化学研究所助理研究员，2011至2015年，在美国TheScripps Research Institute从事博士后研究。2015年入选中央组织部第六批专家。2015年至今，任武汉大学化学与分子科学学院教授，博士生导师。

研究兴趣与方向

活性天然产物和药物分子的高效全合成，以及相关的合成方法学、化学生物学和药物化学研究。旨在为具有重要价值的稀缺复杂活性天然产物和药物分子量身打造新颖的合成方法学，在此基础上发展高效、实用的的全合成路线，为进一步的化学生物学和药物化学研究奠定坚实的物质基础。

前沿科研成果

发展以环氧化合物为烷基化试剂的新型Catellani反应

Catellani反应是一类高效制备多取代芳香化合物的催化合成方法。该反应通过金属钯与降冰片烯或其衍生物的协同催化，完成碘代芳烃邻位C-H键的官能团化，并对本位C-I键取代来终止反应。在开创者Catellani教授和Lautens教授以及诸多科研团队的努力下，该反应体系的内涵不断充实。近年来的研究工作大多聚焦于C-I键本位终止试剂（terminating reagent）的研究和开发，以期扩大该反应在合成上的应用范围，而在邻位C-H键官能团化试剂的开发上则显得较为薄弱（图1）。

图1 Catellani反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

针对Catellani反应发展面临的挑战，武汉大学化学与分子科学学院周强辉教授课题组创造性的发展了环氧化合物作为烷基化试剂，极大的拓展了该反应的适用范围。该工作以廉价易得的碘取代芳香化合物、环氧化合物和缺电子烯烃为原料。通过筛选，选定了以醋酸钯为催化剂，XPhos为配体，降冰片烯酸钾盐为助催化剂和碱，N-甲基吡咯烷酮为溶剂的最优反应条件，最终以91%的产率得到了模板反应产物（图2）。之后该小组通过对照实验研究了反应体系中各组分的作用，确认了醋酸钯、配体XPhos和助催化剂降冰片烯酸钾（N²）对反应是必不可少的。值得一提的是，以降冰片烯（助催化剂）与醋酸铯（碱）组合代替降冰片烯酸钾的实验与模板反应取得了同样的结果，表明降冰片烯酸钾在该反应体系中扮演了助催化剂与碱的双重角色。通过使用廉价易得的降冰片烯酸钾不仅在成本上为该反应提供了优势，更因其在后续处理过程中可被水洗去的特点使得该反应体系在后续纯化处理上变得更为简便。

图2 模板反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该工作先后对反应原料芳香碘化物、环氧化物以及不饱和烯烃的适用范围进行了考察。实验结果表明，一系列含不同取代基取代的芳基碘代物都能够很好的参与该反应，以中等到优秀的产率生成相应的产物。更为重要的是，该催化体系不仅适用于丙烯酸酯，而且也能适用于丙烯酮、丙烯醛、丙烯腈、丙烯酰胺、乙烯基砜以及简单的苯乙烯化合物（图3）。

图3 芳基碘化物和烯烃化合物的底物拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 

此外，该催化体系对于不同结构的环氧化合物也都能很好的兼容。对于光学纯的环氧化合物，其立体构型在反应过程中不受影响，能够完全保持。此外，一些复杂天然产物（赤霉素、雌酚酮、石胆酸）衍生的环氧化合物，也能以良好到优秀的产率得到目标产物。值得注意的是，该反应还具有非常好的化学选择性，其他官能团如：羟基、酮、酯、内酯等均不受影响。之后，作者还将环氧结构与双键引入到同一个化合物中，设计并合成了一类双官能化的底物，并将其成功应用于该反应体系中（4o″和4p″），为大环化合物的合成提供了新思路（图4）。

图4 环氧化合物的底物拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 

该方法具有操作简单、反应条件温和、原料廉价易得、原子经济性高和易于放大操作（克级制备）等优点。此外，所得的产物是非常有用的中间体，只需通过一步转化就可以得到重要的药效团-异色满（isochroman）结构单元，从而为许多具有生物活性的异色满类天然产物和药物分子的合成提供了一种全新的策略。目前，该方法已经成功用于合成先导药物分子索奈哌唑（U-101387）的类似物和天然产物penicitrinol F的核心结构（图5）。

图5 克级实验和合成应用

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该研究工作获得了武汉大学“海外引进人才项目”、“国家重点研发计划”和武汉大学创新团队等项目的支持。

论文链接：

onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201800573/full

周强辉教授课题组：

http://qhzhou.whu.edu.cn/?lang=zh

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