【人物与科研】南京理工大学易文斌教授课题组: CF3SO2Cl的新用途——促进烯烃和炔烃的直接氯化-三氟甲硫基化反应

导语

烯烃和炔烃含氟基团的双官能团化反应是有机氟化学领域的一个热点课题。三氟甲硫基团是亲脂性最高的含氟基团之一，在药物和农药分子中引入该基团可以改变分子药代动力学以及物理化学特性，因此如何高效地将三氟甲硫基团引入到药物和农药分子中成为了近些年来有机氟化学领域的一个研究热点。近日，南京理工大学化工学院易文斌教授课题组与美国麻省大学波士顿分校Wei Zhang（张炜）教授课题组合作，成功实现了三氟甲磺酰氯（CF₃SO₂Cl）这一经典试剂的新用途：促进烯烃和炔烃的直接氯化-三氟甲硫基化反应，该双官能团化反应条件温和且无需外加氯源(DOI: 10.1021/acs.orglett.8b00581)。

易文斌课题组简介

南京理工大学化工学院易文斌课题组成员有副教授1名，讲师1名，实验师1名，博士研究生10名，硕士研究生5名。课题组长期致力于精细化工和医药领域的含氟官能团化原理、设计及应用基础研究。近年来科研方向主要集中在还原型三氟甲硫基化的研究，相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上，研究成果在一定程度上加快了三氟甲硫基化反应的工业化进程。

易文斌教授简介

易文斌，南京理工大学化工学院教授、博士生导师。研究领域主要为有机氟化学，近年来以通讯作者或第一作者在Angew. Chem. Int. Ed., Green Chem., Org. Lett., Adv. Synth. Catal.,等国际知名期刊上发表论文二十余篇。曾获得2015年江苏省科技进步奖三等奖1项（排名第一），并被评选为江苏省高校青蓝工程中青年学术带头人和江苏省“六大人才高峰”高层次人才。

前沿科研成果

CF₃SO₂Cl的新用途——促进烯烃和炔烃的直接氯化-三氟甲硫基化反应

烯烃的卤化-三氟甲硫基化是非常有用的双官能团化反应，因为卤素原子能容易地转化成氨基、烷基、烯基、烷氧基和其他基团。Billard课题组首先报道了以三氟甲硫基酰胺为SCF₃来源，以HCl为氯源的环己烯的氯化-三氟甲基硫醇化反应，随后他们又报道了一个相似的以TMSCl作为氯源的方法。三氟甲磺酰氯（CF₃SO₂Cl）是一种廉价且具有多种功能的工业化学品，前期日本的Shibata课题组和易文斌课题组几乎同时报道了将这一试剂用于直接三氟甲硫基化反应。在此研究基础上，作者设想可以将三氟甲磺酰氯（CF₃SO₂Cl）开发成一种不需要其他氯源的直接氯化-三氟甲硫基化试剂（图1）。

图1. 三氟甲磺酰氯（CF₃SO₂Cl）的用途

（来源：Org. Lett.） 

经过初步的研究之后，作者以对甲基苯乙烯1a为模型底物来对反应条件进行优化（图2）。研究发现：溶剂种类、还原剂种类和CF₃SO₂Cl用量都会对反应产率产生较大影响。经过一系列筛选之后，作者确定了最佳反应条件：烯烃与CF₃SO₂Cl和PPh₃的摩尔比为1:2:3，DMF为溶剂，在90℃下反应4h，反应产率可达到90%。

图2. 反应条件的优化

（来源：Org. Lett.）

底物适用性研究表明（图3），当苯乙烯对位存在供电子基团或吸电子基团时，反应均能以较好的产率得到目标产物，但吸电子基团的存在使反应产率明显降低，这也是亲电反应的典型特征之一。邻位、间位取代苯乙烯、萘乙烯、苯丙烯、烯丙基苯基（硫）醚、N-烯丙基邻苯二甲酸胺等端位烯烃底物的反应适用性均比较良好，而对于1,2-二苯乙烯等非端位烯烃底物只检测到少量产物，因此非端位烯烃底物不适用于该反应体系。值得注意的是，在反应的区域选择性研究上，作者通过对产物的脱HCl实验，发现苯乙烯类底物主要生成马氏加成产物，而非苯乙烯类底物会更多地生成反马式加成产物。

图3. 烯烃的氯化-三氟甲硫基化反应底物拓展

（来源：Org. Lett.）

对于亲电加成反应，一般情况下炔烃会比烯烃更加困难。在烯烃成功反应的基础上，作者同时对炔烃的氯化-三氟甲硫基化反应进行了研究（图4），在类似的反应体系下，将反应时间延长到8 h，能以中等或更高的产率得到E构型的加成产物。与烯烃的反应结果类似，端位炔烃的反应适用性良好，非端位炔烃不适用于该体系；苯乙炔类底物主要生成马氏加成产物，非苯乙炔类底物更多地生成反马式加成产物。

图4. 炔烃的氯化-三氟甲硫基化反应底物拓展

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对该反应的机理进行了进一步的研究（图5）。控制实验表明：当反应在氩气条件下进行，并且溶剂使用超干DMF时，反应产率会有明显的降低；而反应的氟谱跟踪显示：反应过程中有三氟甲磺酸（CF₃SO₃H）生成。基于三氟乙酸对亲电加成反应的催化报道，作者提出了基于三氟甲磺酸催化的亲电加成反应机理。而由苯乙烯产生的马氏产物的高区域选择性是由于苯环与桥联的硫鎓离子在Cl^-引入中间体I时产生有利了电子共轭，而非苯乙烯类烯烃没有良好的共轭作用，R基团将Cl^-引向I’中含较少取代基的碳上，从而产生反马式加成产物。

图5. 控制实验和可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

二氟甲硫基（SCF₂H）是OH或NH的电子等排体，含有SCF₂H的很多分子能有效地显示出生物活性。作者成功地运用二氟甲磺酰氯（CF₂HSO₂Cl）将反应拓展到烯烃和炔烃的氯化-二氟甲硫基化（图6），反应结果与氯化-三氟甲硫基化反应类似。

图6. 烯烃和炔烃的氯化-二氟甲硫基化反应

（来源：Org. Lett.）

易文斌课题组开发了一种简单而有效的方法，使用CF₃SO₂Cl作为双官能团化试剂来进行烯烃和炔烃的氯化-三氟甲硫基化反应，通过PPh₃还原CF₃SO₂Cl形成用于亲电加成的CF₃SCl来促进反应，反应体系中的水解产物CF₃SO₃H可作为催化剂，并且该反应可成功拓展到CF₂HSO₂Cl的氯化-二氟甲硫基化。简洁高效的反应过程、良好的原子经济性以及温和的反应条件是这种新方法的主要优点。

该研究成果近期发表在Organic Letters上（DOI:10.1021/acs.orglett.8b00581），南京理工大学化工学院讲师蒋绿齐博士和博士研究生丁天琪为该论文的共同第一作者。该研究工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省青蓝工程、江苏省“六大人才高峰”等项目的大力支持。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.8b00581

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