上海交通大学张万斌教授课题组：β-三氟甲基烯酮化合物还原脱氟和格氏试剂氧化偶联的铜催化协同反应

端位二氟烯骨架作为一类非常重要的含氟砌块，已被广泛应用于精细化学品、医药、农用化学品、材料科学以及有机合成中。因此，在当代氟化学中，向有机分子中引入端位二氟烯骨架是非常重要的研究课题。另一方面，铜催化格氏试剂的氧化偶联反应一直都是有机合成研究的热点。尽管科研工作者已经发展了多种方法来实现Csp²-Csp²，Csp-Csp的高效构建，但是对于Csp³-Csp³的构建，目前只有Severin小组（Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 630）、曾步兵小组（Synthesis 2013, 45, 518）、史一安小组（Org. Lett. 2014, 16, 6144）和魏文龙小组（RSC Advances 2016, 6, 86998）进行过研究报道。因此，有待开发新的反应体系来实现这类反应。

亲核试剂对α-三氟甲基烯类化合物的S_N2’反应是制备端二氟烯化合物的常用方法之一。然而，该类方法很难实现一些官能化的端二氟烯化合物的合成，例如端二氟烯酮化合物。在S_N2’反应中，电子直接对含π电子体系的三氟甲基类化合物进行电子还原型脱氟反应，可以实现官能化的端位二氟烯类化合物的合成（Chem. Rev. 2012, 112, 1344）。但是，由于提供有效的电子源比较困难，到目前为止，只有几例这类电子还原型脱氟反应的研究报道，即利用电化学提供电子或利用金属镁提供电子源以及近两年发展的利用光催化激发提供电子的方法（J. Org. Chem. 2016, 81, 7908; Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 15073; Chem. Commun. 2017, 53, 9478）（图1，Previous work）。针对电子源的问题，近日，上海交通大学张万斌教授课题组开发了β-三氟甲基烯酮化合物还原脱氟和格氏试剂氧化偶联的铜催化协同反应：将铜催化格氏试剂氧化自偶联中释放的一对电子作为电子源，以实现含π电子体系的三氟甲基化合物的还原脱氟反应。同时该含π电子体系的三氟甲基化合物作为一种新的氧化剂，实现铜催化的格氏试剂的氧化自偶联反应（图1，Our design）。在这两个反应中，铜催化剂起到了一箭双雕的作用。相关的研究工作发表在近期的Org. Lett.上（Org. Lett. 2018, 20, 1638）。

图1. 电子还原型脱氟反应

（来源：Organic Letters）

作者选择具有π电子体系的β-三氟甲基烯酮1a作为反应底物，实验结果显示：加入催化量的Cu(I)TC时，主要生成的是还原脱氟产物2a和氧化偶联产物3a（图2，entry 2）。加入三苯基膦作为Cu(I)TC的配体时，反应的化学选择性得到了明显提升。作者通过对铜盐的种类以及催化剂用量的优化，确定 1 mol % Cu(I)TC为最佳催化条件（图2，entry 7）。

图2. 反应条件的优化^a

（来源：Organic Letters）

作者利用上述最佳催化反应条件，考察了β-三氟甲基烯酮衍生物的适用性（表2）。R¹基团适用于烷基和芳基。R¹为苯基、取代苯基、萘基或芳杂环，而R²为苯基或取代苯基时，均能以高产率获得对应的端二氟烯酮化合物2。线型多共轭烯酮1x也表现出非常好的选择性和活性。上述所有反应都没有检测到格氏试剂对共轭烯酮的共轭加成产物或者是对酮羰基的1,2-加成产物。

图3. β-三氟甲基烯酮底物的拓展^a

（来源：Organic Letters）

另一方面，作者以β-三氟甲基烯酮作为氧化剂，考察了一系列格氏试剂在该铜催化体系下的氧化偶联反应的使用范围（Table 3）。无论对于芳基格氏试剂，还是苯基取代的烯基格氏试剂，该反应均能以高产率获得氧化自偶联的二聚体产物。值得关注的是，烷基格氏试剂，特别是具有β-H的格氏试剂也能高产率获得氧化偶联产物，为Csp³-Csp³的构建提供了有效方法。

图4. 格氏试剂的拓展^a

（来源：Organic Letters）

根据这一系列的实验结果以及已报道的相关文献（Chem. Rev. 2012, 112, 1344; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9093），作者提出了反应可能的催化机理（图5）。

图5. 可能的反应机理

（来源：Organic Letters） 

为了说明该催化方法合成的γ,γ-二氟烷烯酮类化合物的多功能性，作者以2a为代表，对其进行了多种官能团的转化，均以高产率获得了各种含氟化合物（图6）。

图6.γ,γ-二氟烷烯酮2a的转化

（来源：Organic Letters）

该研究成果发表在Organic Letters上，上海交通大学张万斌教授和谢芳副教授为共同通讯作者，上海交通大学博士研究生吴小婷为文章的第一作者。该工作得到国家自然科学基金的支持。

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