【人物与科研】南京工业大学冯超教授课题组：以α,α-二氟乙烯基对甲苯磺酸酯为烷基化试剂经吲哚基迁移实现的C−H键烷基化反应
导语
经过近些年的快速发展，过渡金属催化的C−H键官能化反应已成为一种高效且被广泛采用的合成策略。该反应因步骤和原子经济性高而受到合成化学家们的持续关注。其中C−H键烷基化作为在分子中引入烷基官能团的一种高效方法也取得了很大进展。但是目前常用的烷基化试剂如卤代烷烃、烷基金属有机试剂、重氮化合物、烯烃等均存在着一些不足之处，如反应条件苛刻、应用范围不广，官能团兼容性有限等。因此，开发新的烷基化试剂仍具有重要的理论和应用价值。最近，南京工业大学先进化学制造研究院、化学与分子工程学院冯超教授课题组报道了一种利用α,α-二氟乙烯基对甲苯磺酸酯在三价铑催化剂作用下对吲哚2位C−H键进行烷基化的方法，不仅为相关化合物的合成提供了新方法，也为C−H键烷基化反应的研究提供了新思路，相关成果发表在Chemical Communications上（DOI: 10.1039/C8CC02183J）。
冯超课题组简介
课题组成员包括教授1名，副教授1名，博士研究生5名，硕士研究生9名及本科生4名。冯超教授课题组的主要研究领域为：（1）有机氟化学；（2）过渡金属催化的C−H键官能化反应；（3）自由基化学。课题组目前经费充足，处在快速发展时期，每年都有博士后、博士生和硕士生招收名额，欢迎广大有志于有机化学研究的同学加入本课题组。
冯超教授简介
冯超，南京工业大学教授。2012年毕业于新加坡南洋理工大学，获得有机化学博士学位，师从新加坡、马来西亚科学院院士、罗德平教授，随后继续在南洋理工开展博士后研究工作。在攻读博士学位和博士后工作期间，冯超教授以第一作者和通讯作者的身份在Nat. Commoun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun., Org. Biomol. Chem.等国际知名刊物上发表学术论文15篇。2016年2月冯超教授经中组部人才引进计划加入南京工业大学，并于2017年被聘为“江苏特聘教授”，独立工作后在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Commun., Org. Lett., ChemSusChem, Adv. Syn. Catal., Asian. J. Org. Chem.等期刊上以通讯作者的身份发表了高水平研究论文15篇，并受邀在Tetrahedron Letters上撰写综述1篇。2018年冯超教授因独立工作后的突出表现荣获Thieme Chemistry Journal Award。
前沿科研成果
以α,α-二氟乙烯基对甲苯磺酸酯为烷基化试剂经吲哚基迁移实现的C−H键烷基化反应
含氟砌块的新型合成方法学研究
由于氟原子的电负性较高且原子半径较小，在有机化合物中引入氟原子往往能使其在反应中显示出显著区别于其非氟代类似物的反应活性，因此利用含氟有机化合物发展新的合成方法成为了有机化学研究的热点之一。冯超教授课题组长期致力于基于含氟砌块的新型合成方法学研究，并制备出了多种结构新颖的含氟化合物以及杂环化合物。
2017年冯超教授课题组首次报道了α,α-二氟亚甲基炔烃参与的铑催化炔烃氢芳化及芳基迁移反应，为含偕二氟亚甲基片段的2-烯基苯胺衍生物的合成提供了一种新方法，机理研究表明该反应可能历经螺环中间体的芳基迁移过程。其中α,α-二氟亚甲基的强拉电子效应抑制了经烯基迁移进行的常规[4+2]环加成反应，从而使芳基迁移成为可能。最近，同样基于芳基迁移策略，冯超教授课题组又成功发展了一种以α,α-二氟乙烯基对甲苯磺酸酯为烷基化试剂经吲哚基迁移实现的吲哚2位C−H键烷基化反应。该反应底物简单易得，操作方便，条件温和，无需额外的添加剂，产率高，官能团兼容性好（卤素原子、甲基、甲氧基、酯基、硝基、酰胺等官能团都能很好的兼容）。值得指出的是氟原子在烯烃区域选择性迁移插入和吲哚基迁移过程中发挥了重要的作用。此外，氟原子作为辅助基团在转化过程中会经醇解离去，以较高的收率得到烷基化产物。
（1）α,α-二氟亚甲基炔烃参与的铑催化炔烃氢芳化及芳基迁移反应
（2）铑催化α,α-二氟乙烯基对甲苯磺酸酯参与的C−H键烷基化反应
（来源：Chem. Commun.）
该反应放大到4 mmol规模依然能以75%的收率得到目标产物；同时，反应产物经乙醇钠处理可以实现嘧啶导向基的脱除及酯基的水解，以65%的收率得到2-吲哚乙酸。这些结果充分显示了该方法的实用性。
a）.反应放大到4 mmol规模；b）.嘧啶导向基的脱除及酯基的水解
（来源：Chem. Commun.）
为了阐明反应机理，作者开展了如下图所示的一系列机理研究实验。当以氘代α,α-二氟乙烯基对甲苯磺酸酯（D1-2）为原料在标准条件下反应0.5小时后，得到酯基一个α氢被98%氘代的产物，该结果表明产物中与吲哚C2直接相连的碳来自底物α,α-二氟乙烯基对甲苯磺酸酯（2）中与磺酸酯相连的碳原子。而在以往报道中，α,α-二氟烯烃与芳基-Rh(III)物种进行反应时，由于氟原子的拉电子诱导效应芳基通常加成到电负性较大的氟代碳原子上（详见原文参考文献）。因此，作者推测在该反应中吲哚基-Rh(III)中间体与α,α-二氟烯基对甲苯磺酸酯反应时，吲哚基也首先加成到氟代碳原子上，然后再经迁移得到产物（方程式1）。平行的同位素竞争实验得到的KIE=1（方程式2），这表明反应过程中碳氢键的切断可能不是决速步骤。此外，作者进一步合成了一种可能的反应中间体化合物6，在标准条件下该化合物也能转化为产物3a（方程式3），但收率仅为8%，这表明经过化合物6的反应途径可能并非主要路径。
机理研究实验
（来源：Chem. Commun.）
依据前人的相关报道和所得实验结果，作者提出了可能的反应机理：首先，在嘧啶导向基的辅助下，阳离子型Rh(III)催化剂切断吲哚2位上的C−H键，形成五元环状铑中间体I， 随后中间体I区域专一性地加成到偕二氟烯烃上生成七元中间体II，紧接着α位的OTs基团离去形成五价铑卡宾中间体III。然后，吲哚基经二氟环丙烷中间体在甲醇的亲核进攻下经分子内迁移生成三价铑中间体V，中间体V醇解后可以得到目标产物并实现活性铑催化剂的再生（path a）。虽然path a是最有可能的反应历程，但是依据现有实验结果依然不能完全排除反应经过path b来完成的可能性。
可能的反应机理
（来源：Chem. Commun.）
该研究成果发表在Chemical Communication上（DOI: 10.1039/C8CC02183J），硕士研究生周露为文章第一作者。该工作得到了国家计划（51237007）、江苏省特聘教授计划（54937004）、江苏省自然科学基金（BK20170984 和 BK20170992）、南京工业大学启动经费和江苏省先进生物与化学制造协同创新中心（SICAM）的大力支持。
关于人物与科研
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