【人物与科研】中国海洋大学刘延凯副教授课题组：结构复杂的环状半缩醛与官能团化硝基烯烃的不对称有机催化串联反应合成多元杂环

导语

含有手性环状缩醛的结构是许多天然产物和药物分子的基本骨架，很多该类型化合物均表现出良好的生物活性，因此吸引着广大的化学研究人员从事类似骨架的合成研究。近日，中国海洋大学刘延凯副教授课题组利用不对称有机催化串联反应（AOCP）策略，高立体选择性地构建了含有季碳手性中心环状缩醛结构的两个可分离的差向异构体，并且对中间体和产物进行了多种结构的修饰和转化（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01386）。

刘延凯副教授简介

刘延凯，中国海洋大学副教授。2012年至2013年任西南交通大学副教授，2013年至今任中国海洋大学副教授。刘延凯副教授主持和参加国家自然科学基金以及中国海洋大学“英才”二层次等多项研究课题，在过去几年的工作中，主要对卡宾、手性双功能硫脲及手性胺类催化剂催化的反应进行了深入的研究，在Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc.和Org. Lett.等高水平国际SCI期刊上发表研究成果30余篇。

前沿科研成果

有机催化不对称合成结构和立体多样性的杂环化合物

含有手性环状缩醛的结构片段广泛存在于活性天然产物和药物分子中，且该类化合物在有机合成中经常被用作重要的合成前体。以环状缩醛或者半缩醛为原料，直接对其进行结构修饰是合成此类含氧杂环化合物最简洁高效的方法。

中国海洋大学刘延凯副教授课题组长期致力于有机不对称催化半缩醛与半缩醛胺在合成杂多环化合物中的应用。该团队前期研究发现，半缩醛在杂环类化合物的不对称合成中，具有一般醛类不具备的独特性质。半缩醛（胺）可通过内酯或内酰胺的还原获得，半缩醛（胺）与相应的羟（氨基）醛以平衡状态存在，开环后的羟（氨基）醛可通过有机小分子催化剂的催化实现醛的α位修饰，关环后的半缩醛（胺）又可通过简单的氧化，最终得到α不对称修饰的内酯和内酰胺（Org. Lett., 2015, 17, 2022-2025; Org. Lett., 2015, 17, 3794-3797; Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 6316-6327）。随后，该团队通过对半缩醛α位含有不同电性官能团的修饰基团的引入，利用半缩醛（胺）的羟（胺）基亲核性（Org. Lett., 2016, 18, 864-867; Org. Chem. Front., 2017, 4, 2358–2363; Org. Biomol. Chem., 2017, 15, 1407-1417），以及半缩酮（醛）（胺）酸性条件下脱水，生成氧鎓盐后的亲电性质（Org. Lett., 2018, 20, 1630-1633; J. Org. Chem., 2017, 82, 4774-4783; J. Org. Chem., 2017, 82, 10450-10460; Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 2444-2453），实现了一系列多环类缩醛（胺）以及缩酮化合物的合成。课题组利用这种开-关环的策略，为不对称取代杂环和杂多环化合物的合成开辟了一条新途径。

构建高立体选择性的季碳手性中心一直是有机合成研究中的一个挑战。基于以往的研究结果，该课题组发现价格低廉的柱层析能够快速分离两个含有缩醛基团的差向异构体，因此，柱层析是一种潜在的合成季碳手性中心的方法。据此，作者以含有一个季碳手性中心的外消旋半缩醛为反应底物，而每一种半缩醛底物都能通过两步反应实现大于800 mg的产量。此外，相较于常见的简单β位取代的硝基烯烃，该课题组选择了含有缩醛结构的官能团化硝基烯烃作为Michael受体，通过不对称有机催化串联反应来构建含有手性环状缩醛的结构单元。

图1. 升级的半缩醛和硝基烯烃

（来源：Org. Lett.）

根据以上设计策略，作者开发了一种通过不对称有机催化串联反应合成复杂多元杂环化合物的新方法。反应以α,α-二苯基脯氨醇三甲基硅醚（20 mol %）为催化剂，苯甲酸（20 mol %）为添加剂，两个可分离的关键半缩醛中间体（6a、6'a）可以通过相对复杂的起始半缩醛(±)3a和官能团化硝基烯烃4的反应得到。作者利用半缩醛在酸性条件下脱水生成氧嗡盐，接着进行串联反应以高对映选择性（大于99% ee）得到一系列含手性环状缩醛的两个差向异构体（7a、7'a）。

图2. 通过串联反应得到两个差向异构体7a和7'a

（来源：Org. Lett.）

该反应具有良好的底物适应性。多种取代的半缩醛底物 (±)-3，包括炔基、烯基、酯基、半缩醛等，均可用于该反应，所得产物都可以通过柱层析进行分离，得到两个具有良好立体选择性的差向异构体。

图3. 底物适应性实验结果

（来源：Org. Lett.）

随后，作者选取产物7'm进行进一步合成转化，用于展示该方法在合成的应用。在BF₃·Et₂O的条件下，7'm分别与PhSH和TMSCN反应得到含有双环缩醛结构的8和10。化合物8中的硫原子可以用m-CPBA氧化成砜9。产物7'm在BF₃·Et₂O和m-CPBA的作用下生成内酯化合物11，接着在三乙胺的存在下进行串联反应，反应可得到一个含有环外双键的双环内酯化合物12。此外，7'm的硝基烷基还可以通过串联反应在温和的条件下分别转化含氰基的化合物13和含酰胺结构的化合物14。最后，7'm与两分子丙烯酸乙酯发生加成反应生成化合物15，15通过硝基还原、去对称生成内酰胺16。

图4. 7'm的合成转化

 （来源：Org. Lett.）

Michael加成产物6和6'中间体也可以进一步进行衍生，6'a经Dess-Martin 氧化剂的氧化可生成相应的单环内酯化合物17，17在BF₃·Et₂O作用下与吲哚反应生成化合物18。6'm在含水丙酮和对甲苯磺酸的作用下可生成双环的半缩醛化合物19，19在BF₃·Et₂O催化下发生Hosomi-Sakurai反应得到化合物20，19在BF₃·Et₂O催化下经Et₃SiH还原得到化合物21。

图5. 6'a和 6'm的合成转化

（来源：Org. Lett.）

总结，刘延凯副教授课题组通过一种简便方法制备了一系列具有外消旋季碳手性中心的结构相对复杂的环状半缩醛。随后，作者将所得半缩醛与官能团化的硝基烯烃经不对称有机催化串联反应合成了高立体选择性的两个可分离的差向异构体，该过程操作简单且适用于多种取代的环状半缩醛。此外，反应规模放大到8 mmol时，对反应产率和立体选择性没有影响。最后，作者还对反应中间体和产物进行了多种结构的修饰和转化。该成果近期发表在Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01386）上，文章的第一作者是中国海洋大学的硕士生裴俊平。

刘延凯副教授课题组往期报道回顾：

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