【人物与科研】江西师范大学万结平教授课题组：无催化剂条件下酰氧基色酮和烯胺酮的高效合成
导语
烯胺酮类化合物在有机合成化学中具有悠久的应用和研究历史。由于氨基的HOMO活化作用，这类化合物具有多样的反应活性位点。尽管这类化合物早已被发现和应用，但其潜在的活性反应模式及应用还远远未被发掘。江西师范大学化学化工学院万结平教授长期致力于以N,N-双取代烯胺酮类化合物为代表的烯胺类化合物参与的合成研究。近日，万结平教授课题组首次开发了无催化剂条件下热诱导的自由基交叉偶联反应，实现了3-酰氧基色酮和α-酰氧基烯胺酮的高效合成（Organic Letters, DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01536）。
万结平教授简介
万结平，江西师范大学教授，博士生导师。2010年毕业于浙江大学化学系，获得博士学位，师从潘远江教授；同年进入江西师范大学化学化工学院开始独立工作，受国家自然科学基金委中德科学中心资助，于2011年9月-2012年8月在德国亚琛工业大学Dieter Enders教授课题组从事合作研究。2012年晋升副教授，2016年任博士生导师，2017年晋升教授。独立工作以来，已在Org. Lett., Chem. Commun., Green Chem., J. Org. Chem., ChemCatChem等期刊发表论文80余篇，论文被引用超过1700次。曾作为中国博士生代表参加德国林岛诺贝尔奖获得者大会（2010），获得过Thieme Chemistry Journal Award（2014）。主要研究兴趣为高效多功能平台合成子的研发、基于生物质的绿色催化和合成方法以及多样性导向合成等。
前沿科研成果
无催化剂条件下酰氧基色酮和烯胺酮的高效合成
以烯胺酮为代表的烯胺类化合物具有丰富多样的潜在反应活性。因此，对该类化合物作为合成子的有机化学反应进行研究，对于揭示烯胺性质和用途，开发多样性导向的有机合成反应具有重要意义。万结平教授课题组长期致力于探索和发展烯胺酮类化合物特征转化模式及其相关合成反应的研究（综述：Chem. Rec. 2016, 16, 1164-1177; 有机化学 2014, 34, 876-885），并系统地研究了烯胺酮类化合物碳-氮键官能化（J. Org. Chem. 2014, 79, 7232-7238; J. Org. Chem. 2016, 81, 6826-6831; Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 6270-6273），碳-碳双键活化（Chem. Commun. 2016, 52， 270-1273; Green Chem. 2016, 18, 402-405; J. Org. Chem. 2014, 79, 9872-9877; ChemCatChem 2015, 7, 1478-1482），基于碳-碳双键砌块的芳环化反应（Chem. Commun. 2018, 54, 7475-7478; Org. Lett. 2016, 18, 6034-6037; J. Org. Chem. 2015, 80, 9028-9033）以及烯基碳-氢键的直接偶联官能化反应（Org. Lett. 2016, 18, 584-587; ChemCatChem 2017, 9, 465-468; Eur. J. Org. Chem. 2017, 4401-4404）。在前期研究基础上，课题组近期首次实现了三级烯胺酮在无催化剂条件下的酰氧化反应，开发了3-酰氧化色酮以及α-酰氧化烯胺酮类化合物的简便合成方法。
首先，作者以过氧化苯甲酰（BPO）为氧偶联试剂，以三级烯胺酮为模型底物对反应条件进行优化。结果显示：在无催化剂、无添加剂和乙醇为溶剂的条件下，反应可以优秀的产率得到目标产物（表1）。
表1. 反应条件的优化
（来源：Organic Letters）
随后，作者对合成3-酰氧化色酮的反应进行了底物适用性考察，结果如表2所示，苯环上含有不同性质取代基的邻羟基苯基烯胺酮以及不同的过氧化芳基甲酰类化合物均表现出良好的兼容性，以良好到优秀的产率得到了一系列色酮衍生物。需要指出的是，脂族酰基过氧化物在该条件下反应效果不佳。
表2. 合成3-酰氧化色酮的底物适用性考查
（来源：Organic Letters）
基于以上结果，作者对不含邻羟基的三级烯胺酮类化合物的反应进行了适用性研究。如表3所示，N,N-双取代三级烯胺酮和过氧化苯甲酰碳氢键酰氧化反应以理想的产率得到α-酰氧化三级烯胺酮类化合物，证实了三级烯胺酮类化合物均具有良好的兼容性。
表3. 合成α-酰氧化三级烯胺酮的底物适用性考察
（来源：Organic Letters）
因为反应操作简便，作者对目标产物的放大合成进行了初步探索，结果显示模型反应被放大到克级之后，仍具有良好的产率（图1）。
图1. 目标产物的放大合成
（来源：Organic Letters）
为了探究可能的反应机理，作者进行了相关的控制实验。在无光照条件下，反应仍可进行，并以优秀的产率得到目标产物，说明反应并非由光引发。在-20 ℃的低温条件下，反应几乎不进行，这说明反应由热引发。此外，TEMPO捕捉剂的添加可以显著地抑制反应进行，证实该反应历经自由基过程。无取代色酮类化合物与BPO发生反应后，无法得到目标产物，说明该反应历程不是先发生色酮关环（图2）。
图2. 反应机理研究实验
（来源：Organic Letters）
基于控制实验结果，作者提出了可能的反应机理。首先，过氧化甲酰在热促进下发生均裂产生酰氧自由基，该自由基和烯胺酮发生自由基加成得到自由基中间体7/7’， 7/7’和酰氧自由基结合得到中间体8，8发生羧酸消除反应可得到碳氢键酰氧化产物5。邻羟基苯基烯胺酮作为底物时，进一步发生色酮环化反应得到产物3（图3）。
图3. 可能的反应机理
（来源：Organic Letters）
总结：万结平教授课题组发展了首个无催化条件下三级烯胺酮类化合物碳氢键的酰氧化反应。反应以过氧化芳基甲酰类化合物为氧源，通过热引发自由基历程实现。该方法条件温和、操作简便、放大合成效果好，为3-酰氧基色酮和α-酰氧基烯胺酮的合成提供了有效途径。该工作主要完成人及第一作者为课题组硕士研究生郭艳辉。
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