【人物与科研】南京大学谢劲、朱成建研究团队：协同催化的叔醚极反转三氟甲硫基化

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导语

有机氟化物在药物、材料科学等领域有着广泛的应用。其中，三氟甲硫基（SCF₃）官能团具有很强的吸电性和高脂溶性，能够显著改善母体药物分子的细胞膜渗透性和代谢稳定性。因此，向有机分子，特别是复杂药物分子定点引入三氟甲硫基成为氟化学领域中新兴的研究热点。最近，南京大学谢劲、朱成建研究团队通过对可见光与有机小分子协同催化体系的进一步深入研究，成功实现了温和条件下三级叔醚的专一选择性C-O键自由基三氟甲硫基化。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.(DOI:10.1002/anie.201805927)。

谢劲副教授简介

谢劲，南京大学副教授，博导。2008年于东北林业大学获学士学位；2013年于南京大学获理学博士学位；2014-2017年在德国海德堡大学A. Stephen K. Hashmi教授课题组从事博士后研究；2017年7月入选南京大学“登峰人才支持计划”，加入化学化工学院工作。 主要研究方向为双核金属催化和双体系协同催化。

朱成建教授简介

朱成建，南京大学教授，博导，化学化工学院副院长。1996年于中科院上海有机所获得博士学位，导师是钱长涛教授。1997年至2000年间，分别在法国Universite de Bourgogne, Baudry 博士领导的小组、美国University of Oklahoma, Halterman 教授领导的小组、University of Houston, Kochi教授的实验室进行博士后研究。2000年被聘为南京大学化学系副教授，2003年晋升为教授，2001年至2011年上半年任有机化学教研室主任。主要研究方向为金属有机化学及有机合成化学。设计合成新型的手性配体，以这些配体与主族或过渡金属元素合成手性催化剂，并对它们诱导的不对称反应进行研究；探索新型的不对称有机反应，拓展不对称合成方法学研究；把高选择的不对称反应应用于手性药物中间体及手性药物的全合成，拓展不对称合成方法的应用。

前沿科研成果

协同催化的叔醚极反转三氟甲硫基化

近年来，有机合成化学家们已经成功发展了卤代烷烃的直接亲核三氟甲硫基化、烷基金属试剂和烯烃的亲电三氟甲硫基化，以及惰性sp³ C-H键的选择性三氟甲硫基修饰。然而这些离子型策略大都只能实现一级、二级烷基三氟甲基硫醚的构建，存在显著空间位阻效应的三级烷基三氟甲基硫醚的构建仍非常困难。2018年初，谢劲、朱成建团队通过可见光催化与有机催化的协同催化，第一次用NHC-硼烷实现了亚胺的反向硼氢化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3990）。基于对协同催化的兴趣和进一步研究，团队再次利用协同催化成功攻克了目前三氟甲硫基化研究领域存在的重要难题，实现了温和条件下三级叔醚的专一选择性C-O键自由基三氟甲硫基化（Scheme 1）。

Scheme 1. C-O键自由基三氟甲硫基化策略

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于前期的双催化体系研究，作者提出了协同催化醚的三氟甲硫基化的机制。首先，激发态的光催化剂PC*与硫醇阴离子进行单电子转移得到硫自由基4。强亲电性的硫自由基4与底物1发生氢原子转移产生烷氧自由基5，C-O键均裂形成叔烷基自由基6。叔烷基自由基6既能与Phth-SCF₃自由基阴离子7发生自由基交叉偶联，也能直接与Phth-SCF₃发生亲核自由基加成反应生成目标产物3（Scheme 2）。

Scheme 2. 可能的反应机理

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该反应能够成功实现定点三氟甲硫化的关键是产生的硫自由基能高效攫取MOM醚上亚甲基的氢原子，进而产生三级烷基自由基参与后续反应。基于上述的假设和猜想，作者筛选了不同的醚（Scheme 3b）、光催化剂、有机催化剂硫醇等条件，发现以甲氧基甲基醚1d作为反应物，4CzIPN为光催化剂，联萘酚膦硫酸2g为有机催化剂时，反应能以74%的收率得到目标产物。此外，有机催化剂硫醇的计算结果与实验结果也是相符合的（Scheme 3a），在所筛选的硫醇中，联萘酚磷酸硫自由基2g^.具有最高的亲电活性，与实验中最佳催化效果相一致。

Scheme 3. 反应条件的筛选

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对该反应的底物适用性进行了考察，发现该反应具有广泛的底物适用范围，即使当底物有苄位C-H键时，也可以实现叔烷基醚的位点特异性C-O键三氟甲硫基化。该反应对酮、酯、酰胺、杂芳族醚和卤素都具有很好的兼容性。大多数氢原子转移控制的C-H键三氟甲硫基化反应通常发生在次甲基C-H键上，但是在该反应中次甲基C-H键不受影响（Scheme 4）。

Scheme 4. 底物适用性进考察

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

二氟甲硫基在药物和农用化学品中普遍存在，因此，将二氟甲硫基引入有机分子引起了科研人员的高度重视。在相同的条件下，该反应同样适用于三级叔醚的二氟甲硫基化反应（Scheme 5）。

Scheme 5. 三级叔醚的二氟甲硫基化反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了进一步证明该方案的实用性，作者用复杂的三级叔醇也顺利地实现了三氟甲硫基化反应（Scheme 6），而已知的亲核方法无法实现三级叔醇的三氟甲硫基化。

Scheme 6. 三级叔醇的三氟甲硫基化反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：该方法反应条件温和，具有非常好的官能团耐受性和区域选择性，对于BDE较低的苄基C-H键也能很好兼容。该项工作为构建具有位阻的三级烷基三氟甲基硫醚提供了一条全新思路，相关研究工作已经申请中国专利（谢劲，一种制备三级烷基三氟甲基硫醚的方法，专利申请号：201810431033.X）。

关于人物与科研

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