【人物与科研】华中师范大学吴安心教授研究团队和武汉工程大学贾丰成博士：碱调控的选择性合成4-喹诺酮类化合物的新方法

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导语

含氮杂环是一类重要的有机小分子，在药物、材料、生命等领域扮演着不可或缺的角色。因此，开发含氮杂环的高效合成方法受到了广泛关注。近日，华中师范大学吴安心教授研究团队和武汉工程大学贾丰成博士发展了一例无金属条件下的新型串联反应，并通过碱的调控，实现了两种不同的4-喹诺酮类化合物的高效构建（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01645）。

吴安心教授简介

吴安心，华中师范大学教授，博士生导师，国务院政府特殊津贴专家，湖北省有突出贡献中青年专家，武汉市优秀科技工作者。1985年于兰州大学化学系获得学士学位。1988年于中国科学院兰州化学物理研究所获理学硕士。1988年至1994年，在兰州大学医学院药学系任教。1997年于兰州大学获得理学博士学位，师从潘鑫复教授。1997年09月至2001年03月，在香港科技大学化学系从事博士后研究，师从戴伟民教授。2001年04月至2003年07月，在美国马里兰大学化学与生物化学系从事博士后研究，师从Lyle Isaacs教授。2003年07月在华中师范大学化学学院任教以来，在 J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett, Chem. Commun. J. Org. Chem. Adv. Synth. Catal. Chem. Eur. J. 等期刊发表研究论文160余篇。主持包括国家自然科学基金重点在内的基金7项。研究侧重点是基于分子集群的自分类原理探寻小分子自组织合成复杂结构体的内在规律，从而产生新颖的合成设计策略和探索新型合成方法学，并由此探求药物分子高效简捷的合成新方法，实现活性天然产物的直接全合成；同时在研究复杂体系分子集群行为基础上，获得新型的分子聚集体，以期运用于晶体工程、分子机器、信号传感及分子探针等方面的功能性研究。

贾丰成博士简介

贾丰成，博士，武汉工程大学讲师。2011年毕业于武汉工程大学，获工学学士学位。2017年于华中师范大学获得博士学位，师从吴安心教授。2017年9月至今，在武汉工程大学化学与环境工程学院任教。目前为止，以第一作者或通讯作者身份在Org. Lett, Chem. Commun., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal.等期刊发表研究论文10余篇，主持湖北省科技厅自然基金和教育厅青年项目各1项，现阶段主要围绕有机合成方法学开展研究工作，包括两个方面：一是基于新型活性中间体的串联反应研究，二是新型试剂的设计合成及其反应研究。

前沿科研成果

碱调控的选择性合成

4-喹诺酮类化合物的新方法

4-喹诺酮是一类十分重要的含氮杂环骨架，广泛存在于多种生物活性和药物分子中。例如，治疗囊性纤维化的药物Lvacaftor，治疗HIV感染的药物Evitegravir，缓解哮喘的药物Nedocromil，以及抗生素类药物Levofloxacin、Norfloxacin Ciprofloxacin等分子结构中，都含有4-喹诺酮结构单元（图一）。

图一. 具有药理活性的4-喹诺啉衍生物示例

（来源：Organic Letters）

经过文献调研，目前合成4-喹诺酮的主要方法可归纳为三类（图二）。其中最为常见的一种是经典的环缩合反应，例如Niementowski、Conrad−Limpet以及Camps 环化反应，然而这些反应通常存在条件苛刻、收率较低、底物范围窄等缺点。另外一种是以复杂预制备的邻位修饰的炔酮为底物经历环化反应得到目标产物。为了弥补以上合成4-喹诺酮方法在底物方面的不足，许多以简单的胺和炔为底物的新方法逐步被发掘。例如，2015年，Larhed等人以邻碘苯胺、六羰基钼、炔为底物，发展了钯催化的串联反应用于合成4-喹诺酮类化合物。2017年，张旭等人实现了铜(II)/酸体系催化二级芳胺和炔酸酯衍生物制备4-喹诺酮衍生物。2018年，Lee等人以邻氨基苯甲酸酯和ɑ,β-不饱和酮为底物，发展了一例铜催化的环化氧化反应构建了4-喹诺酮衍生物。

靛红是一种具有γ-内酰胺和羰基的独特结构体，自从19世纪初被发现以来，常被作为明星分子试剂用于构筑一系列具有生物活性的化合物。关于靛红的反应主要集中在 C-3 位的羰基与具有双重位点的亲核试剂的螺环化反应。另外，一些学者以靛红 C-3 位的羰基和掩饰的氨基为着力点，发展了一些串联反应用于构建复杂新颖的含氮稠环。最近，作者发展了TBHP/碱体系下靛红选择性氧化原位产生靛红酸酐中间体，中间体再分别与脒盐、靛红、邻卤异硫氰酸酯发生后续的环化反应，实现了喹唑啉酮、色胺酮、喹唑啉酮并苯并噻唑等多种杂环的高效合成（Org. Lett. 2016, 18, 2942; Chem. Commun., 2017, 53, 1056）。作为基于靛红氧化环化方法学上的延续，华中师范大学吴安心教授研究团队与武汉工程大学贾丰成博士在Organic Letters上发表了题为“Switchable Access to 3 Carboxylate-4-quinolones and 1 ‑ Vinyl-3-carboxylate-4-quinolones via Oxidative Cyclization of Isatins and Alkynes”的论文，该方法以靛红和炔酯为底物，在TBHP/碱的协同作用下发生氧化环化，实现了两种不同的4-喹诺酮的选择性合成。

       图二. 4-喹诺酮的构建方法归纳

（来源：Organic Letters）

首先，作者以靛红和苯并炔酸甲酯作为模板底物，参照以往的反应体系，在1当量TBHP，2当量Cs₂CO₃，DMSO为溶剂，100 ^oC的条件下反应12 h，可以75%的收率得到预期含有N-H键的4-喹诺酮，另外，同时以6%的收率分离得到了N-烯基化的4-喹诺酮。为了实现反应的选择性，作者进一步对碱的种类、当量、氧化剂的种类、溶剂的种类以及温度进行了考察，最终作者发现在1当量TBHP，2当量Cs₂CO₃，DMSO为溶剂，100 ℃的反应条件下，反应可以最好的选择性和收率得到含有N-H键的4-喹诺酮；而在1当量TBHP，2当量K₃PO₄，DMSO为溶剂，100 ^oC的反应条件，反应可以得到N-烯基化的4-喹诺酮（表一）。

^aReactions conditions: 1a (0.5mmol), 2a (0.5 mmol), base (1 mmol) and oxidant (0.5 mmol)were heated in 3 mL solvent in a sealed vessel for 12 h. ^bIsolated yields. ^cTheratio of 1a/2a was1:2.^dTBHP (70% aqueous solution)

表一. 反应条件的优化

（来源：Organic Letters）

随后，作者对靛红与单分子炔酯反应的底物范围进行了拓展。如表二所示，对于芳环上连有不同电性基团的靛红和各种取代的苯丙炔酸甲酯，该反应都能以较好的收率得到对应的含有N-H的4-喹诺酮。而对于丁炔酸二酯，多种取代的靛红也能展现较好的反应性。另外，靛红与苯丙炔腈在标准条件下反应，也可以中等的收率得到氰基取代的4-喹诺酮。

表二. 靛红与单分子炔酯反应的底物范围

（来源：Organic Letters）

紧接着，作者对靛红与双分子芳基炔酯反应的底物范围进行了拓展。如表三所示，对于芳环上连有不同电性基团的靛红和各种取代的苯丙炔酸甲酯，该反应都能以较好的收率得到对应的N-烯基化的4-喹诺酮。另外，靛红与苯丙炔腈在标准条件下反应，也可以中等的收率得到氰基修饰的N-烯基化的4-喹诺酮。而对于丁炔酸二酯，反应停留在单分子阶段，作者猜测可能是酯基的存在影响了邻位NH的活性。

表三. 靛红与双分子炔酯反应的底物范围

（来源：Organic Letters）

考虑到所得产物具有丰富的基团，作者对产物进行了一些后修饰，以期合成一些新颖的含氮杂环。例如，化合物3ab可以与水合肼反应以高收率转化为新颖的稠环化合物2,3-dihydropyridazino[4,5-b]quinoline-1,4,10(5H)-trione；化合物3aa可以在多聚磷酸的作用下实现脱羧得到化合物2-phenylquinolin-4(1H)-one。作者也对反应的实用性进行了考察，实验结果表明该反应适用于放大合成（图三）。

图三. 产物的后期修饰及放大实验

（来源：Organic Letters）

为了探明反应的机理，作者进行了四组控制实验（图四）。控制实验（a）在不添加炔酯的情况下，标准条件下反应可得到靛红酸酐。控制实验（b）利用靛红酸酐与炔酯反应可以得到目标产物3aa。以上这两组实验表明靛红酸酐为可能的中间体。控制实验（C）表明：N-甲基取代的靛红酸酐与苯丙炔酯在标准条件下反应，却不能实现转化，这表明NH的存在对环化反应的启动是至关重要的。控制实验（d）则说明：3aa在K₃PO₄的存在下可以经历亲核加成转化为N-烯基化的4-喹诺酮。

图四. 控制实验

（来源：Organic Letters）

在上述控制实验以及课题组前期工作的基础上，作者提出了可能的反应机理。靛红在碱和TBHP的协同作用下发生加成反应得到负离子B，接着发生1,2迁移得到靛红酸酐中间体，NH继续与炔酯发生加成反应得到中间体C，接着亲核进攻脱除CO₂得到中间体D，进一步发生质子转移得到目标产物3aa，在碱的进一步诱导下NH可以对另外一分子炔酯进行亲核加成从得到N-烯基化的4-喹诺酮（图五）。

图五. 可能的反应机理

（来源：Organic Letters）

总结： 该团队发展了一种温和的TBHP/碱协同促进的氧化体系，可以诱导靛红发生拜尔-维利格型氧化原位产生活性中间体靛红酸酐，进一步与炔酯发生环化反应，从而开发了一种合成4-喹诺酮的新方法。同时通过对碱的调控，实现了两种不同的4-喹诺酮的选择性合成。这一成果于近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b01645）上。该论文主要由在读硕士研究生蒋诗芬完成。吴安心教授和贾丰成博士是该论文的共同通讯作者。该项目得到了国家自然科学基金（21472056, 21602070, 21772051）的大力支持。

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