JACS：上海有机所桂敬汉课题组完成Cyclocitrinol的十步合成
Cyclocitrinol（1）是由Gräfe等人[1a]从海绵来源的橘青霉Penicillium citrinum中分离得到的含独特[4.4.1]环系骨架的C25甾体天然产物，然而他们最初对其结构的指定却是错误的。2003年，Crews等人[1b]分离得到Isocyclocitrinol A（2），他们通过X-ray单晶确定了其结构并对Cyclocitrinol（1）错误的结构进行了修正。到目前为止，该家族中超过25种天然产物被分离鉴定，这些天然产物均具有Cyclocitrinol的双环[4.4.1]A/B环系骨架，只是侧链有所不同。初步研究表明，该家族中多个天然产物可诱导cAMP （cyclic adenosine monophosphate）的产生，深入研究此类天然产物的构效关系对于理解神经细胞的再生机制和探索神经受损相关病症的治疗方法具有重要意义，然而自然界中天然产物含量的稀缺却阻碍了其进一步的生物活性研究。Cyclocitrinol（1）所具有的独特双环[4.4.1] A/B环系结构对化学合成提出了相当大的挑战，目前仅南方科技大学李闯创课题组[2]以维生素D2降解的合成砌块为原料，通过线性18步反应完成了该分子的首次全合成。近日，中科院上海有机所桂敬汉课题组以十步反应完成了Cyclocitrinol的仿生合成，相关工作发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b06444）。
Cyclocitrinol（1）和Isocyclocitrinol A（2）的结构
（来源： J. Am. Chem. Soc.）
基于Cyclocitrinol（1）和麦角固醇(Ergostreol)在自然界的共生性，Rodrigues-Filho等人[3]为Cyclocitrinol提出了一个可能的生源合成假说（Figure 2a）：酶氧化C19-Me生成一个亲电中心，其接受C5-C6双键的进攻并发生C6位的氧化生成环丙烷烯酮5，随后在C1位发生去质子化、环丙烷扩环得到核心[4.4.1]双环骨架。受该生源合成假说的启发，作者认为Cyclocitrinol（1）中的[4.4.1]双环骨架可以由双烯6发生环丙烷化-开环得到（Figure 2b）。该合成设计的关键在于选择一个合适的促进剂X，其既可以作为一个亲核试剂促进环丙烷的形成得到化合物7，又可以作为一个离去基团推动随后的环丙烷碎裂得到三烯8。
Cyclocitrinol（1）的生源合成及其[4.4.1]双环骨架的构建
（图片来源： J. Am. Chem. Soc.）
具体合成路线如下（Scheme 1）：首先，作者以廉价易得的孕烯醇酮为原料，通过两步反应在C6位引入羟基得到环丙烷10；利用C6-OH介导的C19-Me远程官能团化制备四氢呋喃中间体11，后者在酸催化的溶剂解作用下得到19-OH化合物12。在大量制备化合物12之后，12中的19-OH经磷酸酯化得到13，13在自由基溴代的条件下发生C7位的溴代以及随后的SN2取代反应以单一立体选择性得到硫醚14。该中间体经m-CPBA氧化得到亚砜15，其在碱性条件下加热发生顺式亚砜基团消除及B环扩环得到共轭三烯16和非共轭三烯17。17发生C5-C6位的选择性硼氢化-氧化反应得到天然产物Cyclocitrinol（1）的骨架18。值得注意的是，作者总计使用了9步反应即实现了天然产物Cyclocitrinol（1）骨架的克级规模制备。最终，通过烯基负离子片段对甲基酮的立体选择性加成完成了Cyclocitrinol（1）的合成。他们所发展的合成路线不仅可以实现Cyclocitrinol的简洁、可放大合成（从孕烯醇酮出发总计10步反应），同时为生源合成Cyclocitrinol的假设提供了实验支持。
Cyclocitrinol（1）的合成路线
（图片来源： J. Am. Chem. Soc.）
为了更深入地了解该串联重排反应的可能机理（15→17），作者还进行了一系列控制实验（Figure 3）。硫醚14经m-CPBA氧化得到亚砜15，其在DABCO、甲苯、70 ℃条件下反应12 h，反应以47%的收率得到消除产物双烯20。20在标准重排反应条件下，以92%的总收率、8.2:1的选择性得到17和16，该结果表明双烯20是重排反应的可能中间体。同时，在标准条件下，共轭三烯16和非共轭三烯17没有发生任何反应，因此可以排除化合物16和17间的相互转化。此外，缺少C7-C8双键的化合物13在标准条件下也不发生反应，说明引入C7-C8双键对实现重排反应的重要性。综合以上实验结果，作者提出了一个可能的反应途径：硫醚14氧化得到亚砜15，15发生顺式消除得到不稳定双烯20，三级胺（DABCO或者O-methylquinine）首先作为亲核试剂进攻C5-C6双键促进环丙烷的形成得到中间体21，随后又作为一个良好的离去基团促进环丙烷的裂解，进而在C1位或C9位去质子化得到化合物17或16。
反应的可能机理
（来源： J. Am. Chem. Soc.）
总结：该课题组以10步反应完成了Cyclocitrinol的高效仿生合成，其亮点包括：1）仿生串联重排反应（biomimetic cascade rearrangement）高效构建天然产物中的双环[4.4.1] A/B环系骨架；2）9步反应克级规模制备Cyclocitrinol（1）的骨架，将有助于该家族其它天然产物的高效合成。
参考文献：
1. (a) Kozlovsky, A. G.; Zhelifonova, V. P.; Ozerskaya, S. M.; Vinokurova, N. G.; Adanin, V. M.; Grafe, U. Pharmazie 2000, 55, 470. (b) Amagata, T.; Amagata, A.; Tenney, K.; Valeriote, F. A.; Lobkovsky, E.; Clardy, J.; Crews, P. Org. Lett. 2003, 5, 4393.
2. (a) Mei, G.; Liu, X.; Qiao, C.; Chen, W.; Li, C.-C. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1754; (b) Liu, J.; Wu, J.; Fan, J.-H.; Yan, X.; Mei, G.; Li, C.-C. J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5365.
3. Marinho, A. M. d. R.; Rodrigues-Filho, E.; Ferreira, A. G.; Santos, L. S. J. Braz. Chem. Soc. 2005, 16, 1342.
桂敬汉课题组往期报道回顾：
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