【人物与科研】上海有机所游书力研究员课题组：钯催化吲哚衍生物不对称异戊烯基化去芳构化反应研究
导语
异戊烯基化（prenylation）是生物体内一个重要的过程，很多具有生理活性的天然产物都具有异戊烯基基团，例如青蒿素、紫杉醇、胆固醇等萜类化合物。除此以外，异戊烯基也可以在酶的催化作用下镶嵌在吲哚等小分子代谢物上，得到一些具有异戊烯基取代的吡咯并吲哚啉结构的生物碱（图1）。但是该过程新产生的手性中心通常依赖于手性的天然色氨酸底物；而且由于酶催化反应的专一性等特点，底物范围也比较受限。因此，发展新型的催化不对称方法，以高效高对映选择性地构建含有异戊烯基结构的有机物具有重要意义。近日，上海有机所的游书力研究员课题组在该研究领域取得了新突破（Nature Catalysis 2018, 1, 601–608）。
图1. 含有异戊烯基的一些重要天然产物
（来源：Nature Catalysis）
游书力研究员课题组简介
游书力研究员课题组首次提出并一直致力于催化不对称去芳构化（CADA）反应的发展，该策略能够简单高效地将来源广泛、廉价易得的平面芳香化合物转化成具有三维结构的复杂手性分子（Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 12662; Chem 2016, 1, 830）。
游书力研究员简介
游书力，中科院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室研究员。1996年毕业于南开大学，获学士学位。2001年在上海有机所获博士学位，师从我国著名有机化学家戴立信院士。2001年至2004年，在The Scripps Research Institute从事博士后研究，合作导师为Jeffery W. Kelly教授。2004年至2006年，在美国GNF研究所工作，担任研究员。2006年起就职于中科院上海有机化学研究所，现任金属有机国家重点实验室主任，同年入选中科院“百人计划”。游书力研究员在JACS, Angew. Chem. Int. Ed., Nature Catal., Chem等高水平杂志上发表论文230余篇，所发论文被引用超过13000次，H-index为68（至2018年9月）。他获得的主要奖项包括：英国皇家化学会默克奖（2015），何梁何利基金青年创新奖（2016），第二批国家“万人计划”领军人才（2016），国家自然科学二等奖（第一完成人, 2017），“The Novartis Chemistry Lectureship”（2018）等。
前沿科研成果
钯催化吲哚衍生物不对称异戊烯基化
去芳构化反应研究
由于含有异戊烯基的分子具有特殊的生物活性以及有趣的结构，有机化学家一直对这类化合物的合成有着浓厚的兴趣。然而文献中报道的构建此类分子结构的方法一直需要多步转化，合成效率较低。受酶催化异戊烯基化去芳构化反应的启发，以及前期在吲哚衍生物的不对称去芳构化反应方面的一系列开创性工作（Chem. Sci. 2014, 5, 1059; Chem. Sci. 2015, 6, 4525），游书力研究员课题组设想是否可以通过催化不对称去芳构化（Catalytic Asymmetric Dearomatization, CADA）策略，简洁高效地构建一系列含有异戊烯基取代的吡咯并吲哚啉类生物碱。然而，相比于普通的烯丙基底物，异戊烯基表现出了更突出的位阻效应，并导致相应的π-烯丙基金属物种的活性更低，反应的选择性也更难控制。课题组初步尝试发现烯丙基取代反应中常用的Trost、BINAP、PHOX等配体都无法达到满意的效果；进一步研究发现，使用Carreira配体可以取得中等的收率（63%）和对映选择性（57%ee）。以此为突破口，课题组设计合成了一系列新的磷-烯烃配体，经过对反应条件的优化后发现新发展的磷-烯烃配体Allylphos可以促进反应取得优秀的收率和对映选择性。该方法使用的底物简单易得，大大拓宽了不对称异戊烯基化去芳构化反应的底物范围，反应可以放大至克级规模，催化剂用量能降低至千分之五（图2）。
图2. 钯催化吲哚衍生物不对称异戊烯基化去芳构化反应的底物范围
（来源：Nature Catalysis）
随后，课题组对反应的实用性进行了研究。异戊烯基化产物通过简单的几步转化就可以合成(-)-flustramine B、pseudophrynaminol和mollenine A等天然产物，大大缩短了此类天然产物的合成步骤（图3）。课题组还发现使用二肽类底物15可以一步发生串联异戊烯基化去芳构化/内酯化反应，可以克级规模高效地合成mollenine A及其所有非对映异构体，并且纠正了之前文献中对该天然产物结构的错误判定。利用该方法可以一步合成一系列mollenine A的类似物，其中18f、18k是一些具有重要生理活性的天然产物fumitremorgin B、verruculogen和drimentine A的生物合成前体，对该类生物碱的合成具有重要意义（图4）。
图3. (-)-flustramine B、pseudophrynaminol和mollenine A的全合成
（来源：Nature Catalysis）
图4. 钯催化一步合成mollenine A类似物
（来源：Nature Catalysis）
课题组并没有止步于此，在优化反应条件过程中，他们发现使用过量的钯前体对反应有促进作用，而且新发展配体Allylphos中的烯烃对反应也至关重要，于是他们对反应的机理进行了深入地研究（图5）。非线性效应实验表明该反应的活性催化物种仅含有单个手性配体，对络合物单晶的培养证实C1和C2都可以催化反应的进行。课题组对反应的动力学也进行了研究，结果表明：过量的钯前体可以大大促进反应的速度，避免了使用单一络合物C2做催化剂过程中的诱导期。结合这些实验结果，他们提出反应的活性催化物种是Allylphos的磷原子和烯烃同时与钯配位的络合物C3。
（来源：Nature Catalysis）
这一成果近期发表在Nature Catalysis上（Nature Catalysis 2018, 1, 601–608），该论文作者为：Hang-Fei Tu, Xiao Zhang, Chao Zheng, Min Zhu and Shu-Li You。上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委和中国科学院战略性先导科技专项（B类）的资助。
关于人物与科研
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