【人物与科研】南开大学黄有教授课题组：硫叶立德的多样性Domino环化反应高效合成六元和七元氮杂环化合物

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导语

六元和七元氮杂环化合物在医药和生物活性分子中广泛存在，因此通过廉价的原料多样性地合成这些化合物具有十分重要的研究价值。近年来，多样性导向合成逐渐引起人们的重视，该方法可以高效地构筑一系列含有不同骨架的杂环化合物。因此，如何通过简单的方法多样性地合成杂环化合物成为有机合成中具有挑战意义的课题。近日，南开大学黄有教授课题组实现了硫叶立德和氮杂二烯的多样性Domino环化反应，通过简单改变碱的策略实现了苯并呋喃并六元和七元氮杂环化合物高效、高选择性合成（图1, DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02810）。

图1 硫叶立德和氮杂二烯的多样性Domino环化反应

（来源：Org. Lett.）

黄有教授课题组简介

黄有教授课题组现有研究人员10人，包括教授1名，博士研究生6名，硕士研究生3名。目前课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。目前，该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J.等国际化学期刊发表论文80余篇。

前沿科研成果

硫叶立德的Domino环化反应多样性

高效合成六元和七元氮杂环化合物

氮杂环状化合物尤其是六元和七元氮杂环化合物在许多具有生物活性的天然产物和药物分子里广泛存在。因此，发展高效的合成方法多样性地合成六元和七元氮杂环化合物成为化学家关注的热点。多样性导向合成可以有效地合成含有不同核心骨架的杂环有机化合物。硫叶立德参与的Domino环化反应可以高效地合成一系列含碳和含氮小环化合物。然而，硫叶立德的反应模式在多样性导向Domino环化反应中的应用十分有限。黄有教授课题组在硫叶立德的Domino环化反应方面，进行了一系列的研究工作，发展了硫叶立德参与的[4+1], [5+1], [3+3], [3+2]Domino环化反应合成五元和六元环化合物（J. Org. Chem. 2011, 76, 7699; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 3044; Adv. Synth. Catal. 2014, 356, 2422; Org. Lett. 2017, 19, 412），以及一系列的[3+3]/[1+2], [1+2]/[2+3], [1+4]/[2+3]连续环化反应合成具有挑战性的6/3、3/5、5/5双环化合物（Org. Lett. 2016, 18, 2475; Org. Lett., 2017, 19, 4664; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 438）。最近，南开大学黄有教授课题组在之前的工作基础上，发展了硫叶立德的多样性导向[4+2]和[4+3] Domino环化反应，该反应可以简单地改变碱的多样性，从而高效合成六元和七元氮杂环化合物。该工作发表在有机化学专业杂志Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b02810），南开大学化学学院博士研究生陈俊龙为第一作者，博士研究生贾鹏昊参与课题。

硫叶立德在20世纪60年代被有机化学家发现，由于其反应条件温和、操作安全简单，已经成功应用于三元环化合物的高效合成中。2010年，唐勇课题组实现了一例巴豆酸酯衍生的硫叶立德和环亚胺的环化反应，其中硫叶立德作为C1合成子构建了含有乙烯基的氮杂环丙烷化合物。随后，黄有课题组在2016年报道了一例巴豆酸酯衍生的硫叶立德和α,β-不饱和环状亚胺的连续环化反应，硫叶立德作为C3合成子构筑了2-烯基氮杂环丙烷类化合物。在前期工作的基础上（Org. Lett. 2017, 19, 5609），作者通过简单地改变碱，实现了硫叶立德和氮杂二烯的多样性Domino环化反应。需要指出的是，在该反应中硫叶立德作为全新的C2合成子首次合成了六元氮杂环化合物，另外其也作为C3合成子首次合成了一般方法难以构筑的七元氮杂环化合物（图2）。

图2 以前的研究工作和这项研究的工作

（来源：Org. Lett.）

作者对溶剂和温度进行了一系列筛选，发现当反应温度为15 ℃、溶剂为CHCl₃时，反应可得到最佳的收率。其中，DABCO作为碱时，反应可以80%的收率得到[4+2]环化反应产物3a；K₂CO₃作为碱时，反应可以85%的收率得到[4+3]环化产物4a。在最优的反应条件下，作者考察了DABCO促进的[4+2]环化反应的底物适用性（图3）。当R¹连吸电子基团或者给电子基团时，反应都可以良好的收率得到产物3a-3g。另外，随着位阻的增大，该反应同样可以良好的收率得到3i-3k。对R²基团进行考察后，作者发现Br在5位时反应收率明显降低。当硫叶立德连有不同的酯基时仍然可以良好的收率得到产物3o-3p。

图3 DABCO促进的[4+2]反应的底物范围

（来源：Org. Lett.）

紧接着，作者考察了K₂CO₃促进的[4+3]环化反应的适用性（图4）。对于R¹基团，作者发现当苯环连给电子基团时，反应可以中等至良好的收率得到产物4a-4g。随着位阻的增大，该反应仍然可以中等至优异的收率得到产物4h-4l。值得注意的是，当R¹连有位阻比较大的1-萘基团时，反应可以95%的收率得到产物4k。当硫叶立德连有不同的酯基时反应仍然可以中等的收率得到产物4o-4p。

图4 K₂CO₃促进的[4+3]环化反应的底物范围

（来源：Org. Lett.）

进一步，作者通过氘代实验对碱促进的多样性Domino环化反应的机理进行了研究（图5）。氘代实验的结果表明，反应过程可能涉及碳负离子。作者认为DABCO桥环的结构诱导了[4+2]产物的生成；而K₂CO₃作为碱，只产生烯丙基硫叶立德，其并没有合适的立体位阻，因此只有[4+3]产物的生成。

图5 氘代实验

（来源：Org. Lett.）

基于上述实验结果和以前的报道，作者提出了可能的反应机理（图6）。锍盐2a在碱（DABCO或K₂CO₃）的作用下产生烯丙基硫叶立德I和II，随后与1a共轭加成得到中间体A。[4+2]反应有两个路径：路径I，中间体A经过分子内亲核加成得到中间体B，其经质子迁移得到中间体C，随后Br^-进攻Me₂S⁺得到产物3a；路径I’，中间体A通过质子迁移得到中间体E，其进一步发生分子内Michael加成、质子转移和Br^-进攻Me₂S⁺得到产物3a。[4+3]反应通过路径II，氮负离子进攻中间体E得到产物4a。

图6 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

总结：黄有教授课题组成功实现了硫叶立德的多样性[4+2]和[4+3] Domino环化反应，以高收率和区域选择性合成了苯并呋喃并六元和七元氮杂环化合物。该反应条件温和、原料易得、操作简单，并具有广泛的底物适用性。通过简单地改变碱，硫叶立德可以选择性地作为新颖的C2或C3合成子，这拓展了硫叶立德的应用范围。

该研究得到了国家自然科学基金委（21472097, 21672109, 21871148）和南开大学的资助。

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