【人物与科研】上海有机所孟繁柯研究员课题组和浙江大学洪鑫研究员课题组：新型催化的联烯基硼酸酯的不对称共轭加成反应
导语
联烯化合物是指一类含有累积二烯结构的化合物。在许多已发现的天然产物和药物分子中，都有联烯结构片段存在。比较有代表性的是恩前列素和类胡萝卜素。除此以外，联烯化合物还可以作为关键的中间体，用于构筑药物分子和天然产物。因此，发展新型的催化不对称方法，以高效地构建含有联烯结构的化合物具有重要意义。近日，中科院上海有机所孟繁柯研究员课题组和浙江大学洪鑫研究员课题组在该研究领域取得了新突破(图1, DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03029)。
图1.新型不对称催化方法合成含有手性联烯结构的化合物
（来源：Org. Lett.）
孟繁柯研究员课题组简介
孟繁柯研究员课题组一直致力于第一过渡系金属催化的有机硼化学。该策略可以通过设计不同类型的廉价金属催化剂催化有机硼试剂和烯烃的加成反应，高区域及立体选择性地构建手性化合物（ACS Catal. 2017, 7, 5693; Org.Lett. 2017, 19, 6610; Chem. Sci. 2018, 9, 4992; Asian J. Org. Chem. 2018, 7, 103）。
孟繁柯研究员简介
孟繁柯，中科院上海有机所研究员。2010年在北京大学化学与分子工程学院获得学士学位；2015年在美国波士顿学院取得博士学位；2015年10月至2016年8月在波士顿学院从事博士后研究；2016年8月回国后进入上海有机所工作。获得2014年国家优秀自费留学生奖学金，2014至2015年荣获Bristol-Myers Squibb Fellowship in Synthetic Organic Chemistry，入选中组部第十三批青年项目。
前沿科研成果
新型不对称催化方法合成
含有手性联烯结构的化合物
由于联烯具有多样的反应活性，可以转化成多种有用的分子，有机化学家一直对其有着浓厚的兴趣。共轭加成是有机合成中一类非常重要的碳碳键形成反应，在天然产物和药物分子中有着广泛的应用。但是利用共轭加成反应将联烯基团引入不饱和受体至今还没有报道。在前期手性铜催化的烯基硼试剂不对称共轭加成反应研究的工作基础之上（ACS Catal. 2017, 7, 5693），作者设想是否可以通过催化联烯频哪醇硼酸酯的不对称共轭加成反应的策略，简洁高效地构建一系列含有手性联烯的分子。
图2. 反应条件的优化
（来源：Org. Lett.）
联烯基有机金属试剂相比于烷基、烯基或者炔基金属试剂种类较少，相比于常见的格氏试剂等活泼有机金属试剂，有机硼试剂因其稳定性高、官能团兼容性好等特点广泛应用于工业生产。尤其联烯基硼酸酯还是商业可得的。但是有机硼试剂的低反应活性也导致其反应的选择性难以控制。作者初步尝试了常用的BINAP、PPh3配体，发现都无法达到满意的效果；受到以前工作的启发，使用氮杂卡宾（NHC）配体可以取得较好的收率（74%）、联烯/炔烃比（78%/22%）和对映选择性（87:13）。以此为突破口，作者设计合成了一系列氮杂卡宾配体。经过对反应条件的不断优化，作者发现了在2.5 mol%氮杂卡宾配体和氯化亚铜催化下，反应可以获得优异的收率和对映选择性。该方法具有底物和催化剂简单易得、条件温和等特点（图2）。
图3. γ-丁内酯7和手性四氢呋喃8等一系列活性分子的合成
（来源：Org. Lett.）
随后，作者对反应的实用性进行了研究。联烯产物通过简单的几步转化就可以高效地合成手性γ-丁内酯7和手性四氢呋喃8等一系列活性分子，大大缩短了此类化合物的合成步骤（图3）。
图4. 可能的反应机理
（来源：Org. Lett.）
进一步，作者提出了该反应可能的反应机理（图4）。联烯硼试剂首先和铜催化剂形成金属络合物，然后再与取代的丙二酸二乙酯1a进行共轭加成，最后在苯酚钠的协助下发生消除反应，得到不对称共轭加成产物。
图5. DFT计算的结果
（来源：Org. Lett.）
除此以外，浙江大学洪鑫研究员课题组还通过密度泛函理论（DFT）计算，研究了反应具有对映选择性的原因（图5）。含有羟基的卡宾是反应得到高选择性的关键，其由于和钠离子的桥联作用，形成了紧凑的过渡态，使反应的对应选择性能够得到更好的控制。而底物中的芳基和配体上苯环的C–H···π作用使得过渡态TS1的能量更低，从而得到主要的对映体。
这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03029）上，该论文作者为：Qinglei Chong, Shuoqing Zhang, Fengchang Cheng, Jiping Wang, Xin Hong and Fanke Meng。上述工作受到中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室、中科院“百人计划”、上海扬帆计划（Grant No. 17YF1424100）、中国科学院B类战略性先导科技专项（No. XDB20000000）、浙江大学和中央高校基本科研专项资金的支持。
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