【人物与科研】上海有机所刘国生研究员课题组：钯催化非活性烯烃的分子间芳基羰基化反应——室温下引入大位阻芳基

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导语

向有机分子中高选择性地引入芳基一直是有机化学研究的热点领域之一，其中，过渡金属催化的芳基化反应在过去几十年间受到了化学家们的高度关注，他们发展了如Heck反应、胺芳基化和芳基卤化等反应，并且这些反应在有机合成中得到了广泛应用。然而，在这些反应中引入的芳基位阻不大；相对而言，大位阻的芳基很难发生这些反应，例如邻位双取代芳基参与的Heck反应往往需要剧烈的反应条件，且收率也不理想。尤其是当反应中采用非对称的双芳基三价碘（DAIS）作为芳基化试剂时，反应仅得到小位阻芳基转移的产物，如何高选择性地引入大位阻芳基是极具挑战的（图1）。近日，中科院上海有机所刘国生研究员课题组在这一领域取得了突破，以非对称的双芳基三价碘作为芳基化试剂，实现了钯催化非活性烯烃的芳基羰基化反应，在温和条件下高选择性地向烯烃中引入了大位阻芳基。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201810405）。

图1. 过渡金属催化烯烃的芳基化反应

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

刘国生研究员课题组简介

刘国生研究员课题组的研究工作是围绕过渡金属催化烯烃和烷烃的选择性氧化官能化展开的，重点探索氟化学中“催化氟化”和自由基化学中“活性自由基的不对称控制”这两个极具挑战性的科学难题；基于高价有机金属中间体成键反应的高活性，提出了“金属协同-自由基接力”和“金属协同亲电反应”等新概念和新策略，成功地解决了上述两个问题，发展了一系列过渡金属催化的氧化氟化和过渡金属催化的不对称自由基转化新反应，取得了一些创新性的研究成果，尤其是在金属催化sp³碳氢键的不对称官能化方面取得重大突破。

刘国生研究员简介

刘国生，中科院上海有机化学研究所金属有机国家重点实验室研究员。1995年毕业于南京理工大学；1999年在中国科学院大连化学物理研究所获得硕士学位； 2002年在中国科学院上海有机化学研究所获得博士学位，师从陆熙炎院士；2003年至2007年分别在美国的理海大学和威斯康星大学麦迪逊分校进行博士后研究；2007年入选为中科院“百人计划”并就职于中科院上海有机化学研究所。主要从事过渡金属催化氧化的研究，探索了烯烃和烷烃的高效氧化官能化，并以此为载体探索氟化学领域中的有关金属催化氟化及相关反应和自由基化学中的不对称催化等诸多挑战性的科学问题，发展了一系列新型高效的烯烃和烷烃氧化官能化反应。作为通讯作者在国际SCI核心学术期刊上发表论文近90篇，其中包括Science（1篇）、Acc. Chem. Res. （2篇）、J. Am. Chem. Soc.（17篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（16篇）等，单篇最高被引用300余次，共计被引用4500余次。先后获得“中国化学会第一届均相催化青年奖（2011）”，“国家自然科学基金委杰出青年科学基金资助（2012）”，“Asian Core Program Lectureship Award（Japan and Sigapore, 2012）”，“Thieme Chemistry Journal Award （2012）”，“中科院百人计划结题优秀（2013）”，“中国科学院优秀指导教师奖（2014）”，“科技部中青年科技创新领域人才（2016）”，“国家万人计划（2017）”，“中国科学院朱李月华优秀教师奖（2016）”，“上海市优秀学术带头人（2017）”，“上海市领军人才（2017）”，“中国化学会-巴斯夫青年知识创新奖（2017）”等荣誉。

前沿科研成果

钯催化非活性烯烃的分子间芳基羰基化

反应——室温下引入大位阻芳基

双芳基三价碘（DAIS）是一类很好的芳基来源，具有无毒、对空气和水稳定等优点，而且与常用的芳基碘相比，它的活性更高，更容易与过渡金属发生氧化加成形成芳基金属中间体（ArM）。然而，当采用非对称的DAIS时，氧化加成后通常得到小位阻芳基金属物种（Ar_SM），从而向分子中引入小位阻芳基。只有在非金属催化条件下，杂原子亲核试剂与非对称的DAIS直接发生亲核取代反应时，才会得到大位阻芳基引入的产物。因此，如何向烯烃中引入大位阻芳基是极具挑战的。基于课题组前期利用PhI(OAc)₂、ArIN₃和ArIF₂实现了烯烃的氧羰基化，叠氮羰基化和氟羰基化反应，作者设想，能否利用DAIS来尝试烯烃的芳基羰基化反应。初步尝试表明反应可以得到芳基羰基化产物3a，而且是单一的大位阻芳基引入的产物；同时得到少量小位阻芳基引入的Heck反应产物1a-2、烯烃异构的副产物1a-1和双羰基化副产物1a-3（表1）。基于这些现象，作者认为烯烃异构是由PdH物种引发的，通过添加TEMPO有效抑制了烯烃的异构，而水的添加避免了烯烃的双羰基化，最终高区域和化学选择性地得到大位阻芳基加成到烯烃α-碳的产物。

表1. 反应条件的筛选

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对反应底物进行了拓展（图2），不同取代的末端烯烃都能高选择性地得到相应的目标产物。卤素、醇、酯、酮和硼酸酯等官能团都能够兼容，另外杂环，如咔唑、吲哚、噻吩等也不会影响反应。而且大位阻芳基除了均三甲苯基（Mes），还可以是其他的多取代苯基（4a-4i），以及大位阻的杂环，如吲哚、苯并噻吩等（4m-4p）。这些大位阻芳基是很难通过其他方法在温和条件下引入的。

图2. 底物的拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接着，作者将所得到的产物通过多种反应转化为多官能化的含大位阻芳基的化合物，如酯基的酰胺化、氯化和叠氮化等。而且，DAIS也可以通过现场产生，直接进行标准反应，实现由大位阻芳基到芳基羰基化产物的连续“一锅法”反应，使这一方法应用起来更为方便（图3）。

图3. 合成应用

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了理解这个反应的机理，作者展开了深入的研究（图4）。1a在氘代甲醇中反应得到芳基羰基化产物3a-d₃（48%），同时检测到少量大位阻芳基直接插羰的产物6a-d₃以及小位阻芳基直接插羰产物6b-d₃（18%）。在没有烯烃底物的情况下，反应分别以42%和15%的收率得到6a-d₃和6b-d₃。而在没有CO的反应中，仅得到小位阻芳基的Heck偶联产物7a，说明在钯的氧化过程中，CO在选择性形成Ar_SPd(II) 和Ar_LPd(II)时有着非常重要的调控作用。另外，所形成的Ar_SPd(II)和Ar_LPd(II)具有截然不同的反应活性，前者与烯烃发生反应，但会受CO压力影响；后者则是发生直接的插羰反应。作者同时也考察了电子效应和立体化学对反应的影响。

图4. 机理实验

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者提出了反应可能的机理（图5）。首先，在CO条件下，钯催化剂被DAIS氧化形成Ar_LM为主的芳基金属物种，随后其对烯烃进行顺式加成得到int-III，而不是直接插羰（k₁<<k₃），最后进行羰基化得到目标产物（path a）。相比之下，少量的Ar_SM更优先直接插羰，而不是加成到烯烃（k₂>>k₄）。这两个芳基金属物种的活性差别促使本反应能够高选择性地得到大位阻芳基引入的产物。

图5. 可能的机理

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上(DOI: 10.1002/anie.201810405)，该论文的第一作者是中科院上海有机所的博士生李响。上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委、中国科学院战略性先导科技专项（B类）和上海市科委的资助。

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