【有机】JACS：合成大师Buchwald发展手性伯胺合成新方法
手性伯胺在天然产物、活性药物成分和其他重要衍生物的制备中起重要作用。一直以来，有机化学家对手性伯胺的合成有着极大的兴趣。对映选择性合成手性伯胺的重要方法包括亚胺与烯胺的还原、亲核试剂与亚胺加成、氮亲核试剂与烯丙基亲电子试剂反应和生物催化过程。这些方法通常需要预先存在碳-杂键或酮官能团。相比之下，易获得的烯烃和炔烃通过氢胺化反应得到手性伯胺是一种更直接的方法。尽管研究人员已经开发出多种用于合成手性仲、叔胺以及酰胺的亲电胺化试剂，但有关烯烃对映选择性转化成伯胺的报道目前还没有。因此开发合适的亲电胺化试剂是非常重要的。
近日，美国麻省理工学院Stephen L. Buchwald教授以异恶唑作为亲电氮源，首次通过铜催化氢胺化实现了伯胺的对映选择性合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b10564）。此前，该课题组曾报道了铜催化吡啶的对映选择性1,4-脱芳构化（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 5057），在尝试将此方法扩展到其他含氮杂环时，作者发现异恶唑出乎意料地生成了Schiff碱产物，而不是预期的二氢异恶唑产物，这为合成伯胺提供了新的思路。基于该结果，作者设想异恶唑及其衍生物可以起到亲电胺化试剂的作用。
首先，作者在典型的铜催化条件下考察了苯乙烯与一系列异恶唑衍生物的反应（Table 1）。在5.0 mol％乙酸铜、5.5 mol％ (S)-DTBM-SEGPHOS和3.2当量二甲氧基甲基硅烷存在下，苯乙烯和异恶唑可以中等的产率和优异的对映选择性得到Schiff碱产物。对其他异恶唑衍生物的评估表明，3-取代的异恶唑不能用于氢胺化过程，而1,2-苯并异恶唑2h可以优异的产率和对映体选择性得到手性Schiff碱产物。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
在确定1,2-苯并异恶唑是最佳的亲电子氮源后，作者研究了该氢胺化反应的范围（Table 2）。研究表明，手性Schiff碱产物可以在一锅中定量转化为相应的伯胺而不降低对映体纯度。Schiff碱产物（3a-l）和伯胺（4a-f）均可以实现良好的产率和较高的对映选择性（≥93％ ee）。带有吸电子和给电子取代基的苯乙烯可以良好的产率获得相应的产物（3g、3h）。由于条件温和，该反应可以兼容多种官能团，如芳基氯（3d）和溴化物（3e）、酯（3j）、磺酰胺（4a）、氨基甲酸酯（4b）以及甲硫基（4c）。各种乙烯基取代的杂芳烃，如吡啶（3k）、7-氮杂吲哚（4a）、嘧啶（4c）、吲唑（4b）、吡唑（4d）和咔唑（4e），也可以高对映选择性获得手性伯胺。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
之后，作者继续研究了未活化烯烃的反马氏氢胺化（Table 3）。在稍微升高温度（45 ℃）后，反应可获得良好的产率和高对映选择性。末端烯烃（4g-k）、缩醛（4g）、磺酰胺（4h）、环氧基（3n）和甲硅烷基（3o）在该反应中都可以耐受。富电子和缺电子杂环，例如苯并噻唑（4i）和喹啉（4j）也可以兼容。此外，利用一锅法可合成脑激活剂Bifemelane的前体4k。1,1-二取代烯烃同样可以顺利发生氢胺化（3o、3p）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
之后，作者考察了炔烃的氢胺化（Table 4）。以i-PrOH为质子源，2h为胺化试剂，芳基取代的末端炔烃可通过马氏加成实现氢胺化，获得相应的手性Schiff碱产物。芳烃上的给电子基（3h）和吸电子基（3e）以及富电子杂环如噻吩（3q），都可以耐受该反应。线性伯胺产物（4l）可在一锅反应中制备。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，作者研究了该反应在药物合成中的应用。作者利用该反应合成可用于治疗HIV感染的抗逆转录病毒药Maraviroc。文献已报道的不对称合成路线都要求氨基在早期安装，因此限制了芳烃片段的可调性。而该策略可通过肉桂醛5a和复杂仲胺5b的还原胺化和铜催化不对称氢胺化、水解得到核心手性伯胺片段5d，其经酰化得到Maraviroc，产率为59％。另外，该反应可将茚转化为1-氨基茚满（4m），这是药物Rasagiline的重要合成前体。为了评估该方法的可扩展性，作者还合成了(S)-3-氨基-3-苯基-1-丙醇盐酸盐（4n），它是合成药物Dapoxetine的重要中间体。此外，作者在标准条件下以优异的对映体选择性获得了手性席夫碱3r，该中间体可以进一步水解成有价值的手性伯胺产物，并用于合成人白细胞弹性蛋白酶抑制剂DMP 777。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：美国麻省理工学院Buchwald教授以1,2-苯并异恶唑为亲电氮源首次实现了烯烃和炔烃的对映选择性氢胺化。这是一种在非常温和的条件下获得手性伯胺的有效方法。在研究烯烃和炔烃底物的范围时，作者制备了一系列具有优异的对映、区域和化学选择性的伯胺。此外，作者开发了抗HIV药物Maraviroc的有效替代途径，并合成了甲磺酸Rasagiline、盐酸Dapoxetine和DMP 777的重要前体。
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