【有机】韩国首尔国立大学David Y.-K. Chen完成基于去对称化的Reserpine全合成
60年前，Woodward首次完成了reserpine（Figure 1, 1）的全合成。1具有五环母核结构，其特征在于分子中官能团和立体中心的排布。1合成过程中最具挑战性的难题在于构建密集取代的环己基“E”环。在过去的合成研究中，研究人员对reserpine中E环前体的立体控制进行了大量研究，开发出了多种环加成方法。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在前人经验基础上，韩国首尔国立大学David Y.-K. Chen课题组考虑简化reserpine中E环前体的合成。作者认为对称环己酮3（单环或桥连双环）是合适的中间体（Scheme 1）。在引入色胺亚基后，四氢-β-咔啉4中产生新的C3立体中心，使得C16和C20非对映异构化后可以将二者区分开来（局部去对称）。此外，通过4中二级氮中心（N1）实现C16/C20的分子内区分可以直接引入reserpine五环母核结构（如5）。最后，解决后期C17位区域选择性氧化和C18位酮羰基立体选择性还原便可完成reserpine的全合成。相关研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI: 10.1002/anie.201810974）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，双环酮醛9的制备过程如Scheme 2所示。作者利用乙酰氧基富烯6和四溴丙酮7进行还原性[4+3]环加成，得到双环烯醇乙酸酯8；再进行乙酸烯醇水解和醛的差向异构化得到9。随后，作者对9中的醛基进行单碳同系化得到甲基烯醇醚10。10与色胺11反应产生的中间体12经Cbz和Boc保护后得到四氢-β-咔啉14。此时，作者考虑将14中的[3.2.1]双环片段断开并进行分子内去对称化。在这种情况下，作者将14中的双键进行Sharpless双羟化得到二醇15。相反，利用NMO对14进行双羟化时，由于甲氧基取代的四氢-β-咔啉具有富电性，反应将导致底物过度氧化。15在Pb(OAc)4作用下产生二醇裂解产物的混合物，主要为双半缩醛16，其经Pd/C-H2氢化得到酮醛19。19经NaClO2氧化、三甲基硅烷化重氮甲烷甲基化得到酮酯21。
作者通过NMR实验和光谱相关性研究确立了21的立体化学结构，为C3/C15-syn、C15/C16-syn以及C16/C20-syn。此外，21可以转化为具有C3/C15-anti立体化学结构的酮酯22，并且22和3-epi-22可以通过柱层析分离。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者发现，除了通过选择性亚胺形成来区分17中非对映异构的二醛外，还可以通过吲哚氮中心（N4）来区分（Scheme 3A）。在这种情况下，四氢-β-咔啉13a的双羟化可以在OsO4-NMO条件下进行。二醇28经Pb(OAc)4介导的裂解过程可生成半缩醛30，其进一步氧化得到单一立体异构体内酰胺31。该发现表明，28氧化裂解产生的二醛中间体29的分子内去对称化具有选择性。31氢解后产生氨基醛32，由此可以确定31的相对立体化学。根据实验结果及文献报道（Scheme 3B），作者认为32中箭头标记的两个氢原子处于反式位置。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者对3-epi-21进行区域和立体选择性C17氧化以构建E环。在模型反应中，作者尝试了几种烯醇化-氧化方案，均得到了混合产物。然而作者通过L-脯氨酸/亚硝基苯得到了α-羟基酮23，其为单一区域和立体异构体。相反，C3差向异构体21也可以在L-脯氨酸/亚硝基苯介导作用下进行C17氧化，但产率显著降低（Scheme 4A），因此必须在预氧化的中间体21上进行C3异构化。随后，作者利用Pummerer型条件（DMSO，Ac2O）对23进行硫甲基化，得到甲硫基甲醚24，其进一步还原脱硫实现氧甲基化（Scheme 2）。作者利用Raney-Ni/H2对24进行还原脱硫和还原C18酮，得到羟甲基醚26，其为单一立体异构体；而利用NaBH4还原酮25得到C18非对映异构醇，其为不可分离混合物（Scheme 4B）。随后，作者用3,4,5-三甲氧基苯甲酰氯27将26酰化，然后脱去其Boc-氨基甲酸酯，得到reserpine（1）（Scheme 2）。作者开发的Bocremoval条件（硅胶、甲苯、回流）实现了“一锅法”酰化和脱Boc。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通过铱催化的C-H活化/硼化序列反应得到N原子被保护的6-甲氧基色胺（Scheme 5A）。此外，作为由1转化为deserpidine（36）的补充，该方法首次证明了通过后期C-H活化由36制备1的可行性，并且可能适用于以未取代色胺为原料的全合成（Scheme 5B）。具有光学活性的12可以用来合成去对称的化合物1，而12可以由亚胺37通过Noyori转移氢化制备（Scheme 5C）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结语：
David Y.-K. Chen课题组通过合理设计的分子内去对称化策略完成了reserpine（1）的全合成，该策略大大简化了reserpine中E环前体的合成，并成功利用底物C3立体中心的立体控制引入E环上其他的立体中心。
·END·
点击放大图片识别二维码