【人物与科研】重庆大学闫海龙研究员课题组：VQM中间体用于不对称催化反应的一系列研究进展
导语
联烯醌（Vinylidene ortho-quinone methide, VQM）中间体具有反应位点多、反应活性高等特点，由于该类中间体的反应活性和位点难以把控，因此关于该类化合物的不对称催化反应少有报道。重庆大学闫海龙研究员课题组设计并合成了一系列具有邻炔基萘酚结构的化合物，该类化合物在碱性条件下可以异构化为VQM中间体。在此基础上，通过对底物结构进行设计改造，该课题组利用此中间体已陆续实现了手性三元并环化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 13722）、含磺酰基的苯乙烯型轴手性化合物（J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 7056）、含吡喃杂环的联芳基轴手性化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 6491）的不对称合成。近期，该课题组又连续实现了2,3-萘二酚苯乙烯型轴手性化合物的不对称合成（Org. Lett. 2018, DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03398）；吲哚的一步去对称化去芳构化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2018, DOI: 10.1002/anie.201811437）；连续轴手性以及多轴手性化合物的合成（J. Am. Chem. Soc. 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b09893）。
闫海龙研究员课题组简介
闫海龙研究员课题组依托重庆大学药学院成立于2013年。目前课题组有专任教师1名，博士研究生3名，硕士研究生9名。课题组主要研究方向是不对称催化，于2016年报道了首例不对称β-消除反应，并以此构建了手性砜酮化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 331）。在此反应基础上，2017年课题组报道不对称β-消除反应用于构建手性连续多卤代化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 139, 6431）。近期，该课题组的工作主要集中在VQM中间体在不对称催化反应中的应用。
前沿科研成果
VQM中间体用于不对称催化反应的
一系列研究进展
一、2,3-萘二酚苯乙烯型轴手性化合物的不对称合成
轴手性分子广泛存在于手性催化剂、手性配体中。目前，有关苯乙烯型轴手性化合物合成的方法较少，因此发展一种新型实用的合成方法对于新手性催化剂、手性配体的设计、发展具有重要意义。基于此前对VQM中间体的研究，近日，闫海龙课题组设计并合成了一系列以1,4-二炔基-2,3-萘二酚为骨架的化合物，该化合物在方酰胺催化剂的作用下可生成VQM中间体，以α-氨基砜作为亲核试剂与之发生亲核加成反应可生成目标产物。该反应具有反应条件温和、对映选择性好、可克级制备等优点。同时，该课题组还成功地将得到的手性产物用作配体，催化二乙基锌对2-萘甲醛的加成，所得产物的ee值为27%，该反应成功地验证了这类骨架作为手性配体的潜能。
图1. 2,3-萘二酚苯乙烯型轴手性化合物的不对称合成
（来源：Org. Lett.）
这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.8b03398）。该论文作者为：Shan Li, Da Xu, Fangli Hu, Dongmei Li, Wenling Qin, and Hailong Yan。
二、有机小分子催化吲哚一步去对称化去芳构化反应：底物扩展与生物活性评价
多环吲哚和吲哚啉骨架在天然产物中广泛存在，具有重要的合成价值和抗菌、抗癌等生物活性。其中具有双吲哚啉骨架的生物碱，如长春花碱和长春新碱等已被作为抗癌药在使用。然而这种具有双吲哚啉结构生物碱的合成是特别复杂的，并且需要多步反应才能实现。近日，闫海龙课题组设计了一种含有吲哚的VQM前体化合物，该化合物可通过有机小分子催化一步去对称化去芳构化构建[6-6-5]和[5-6-5]吲哚啉骨架。同时，通过该方法合成的杂环化合物2s（结构如图2所示）展现出良好的抗癌活性。这种合成方法使用便宜易得的金鸡纳碱硫脲作为催化剂，在室温条件下反应，具有良好的立体选择性和原子经济性。
图2. 底物扩展与生物活性评价
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
这一成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201811437）。该论文作者为：Lei Peng, Da Xu, Xiaohong Yang, Jiakun Tang, Xuli Feng, Shao-Lin Zhang, and Hailong Yan。
三、苯乙烯型连续轴手性化合物及多轴手性化合物的催化合成
含有连续手性中心的化合物已被广泛研究，但是含有连续手性轴的化合物却少有报道。近日，闫海龙课题组设计合成了一系列新型含邻炔基萘酚结构的化合物。该类化合物在N-碘代丁二酰亚胺以及方酰胺催化剂的作用下可以异构化为新型四取代VQM中间体，该中间体随即与苯亚磺酸阴离子发生亲核加成反应，从而实现了苯乙烯型连续轴手性化合物的构建。当对底物的结构进行进一步修饰，引入联芳基手性轴之后，该反应仍能顺利进行，实现了对联芳基轴手性结构的动力学拆分，同时得到了高立体选择性的多轴手性化合物。该方法具有反应条件温和、立体选择性好、可一步构建2到3个手性轴等优点。
图3. 四取代VQM中间体及苯乙烯型连续轴手性化合物
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
这一成果近期发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b09893）。该论文作者为：Yu Tan, Shiqi Jia, Fangli Hu, Yidong Liu, Lei Peng, Dongmei Li, and Hailong Yan。
上述研究工作得到了国家自然科学基金委、重庆市科委及重庆大学的经费资助。
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