牛津大学Dixon课题组开发“一锅法”催化不对称合成2-吡唑啉的方法

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含有N-N键的杂环广泛存在于天然产物、药物分子和农用化学品中。具有光学活性的吡唑啉及其衍生物（如2-吡唑啉）被广泛用于小分子药物和农用化学品中（Scheme 1），因此，其合成方法一直受到有机合成化学家们的关注。目前，文献报道主要集中在外消旋体2-吡唑啉类化合物作的合成，而合成具有光学活性的2-吡唑啉的方法十分有限。Kanai课题组用Lewis酸催化的1,3-偶极环加成首次报道了2-吡唑啉的不对称合成；随后，List课题组报道了酸催化的电环化方法；Cordova和Carill等人通过吡唑烷合成2-吡唑啉。此外，Brière课题组还报道了相转移催化的肼基甲酸酯与查耳酮的加成；邓力课题组利用苄基保护的肼基甲酸酯对映选择性合成2-吡唑啉（Scheme 1B）。迄今为止，肼亲核试剂的高反应性限制了相应的对映选择性方法的发展。

近日，牛津大学Darren J. Dixon课题组设想通过合适的腙衍生物抑制肼部分的反应性，在腙原位裂解和后续分子内缩合后立即选择性地获得对映体富集的2-吡唑啉（Scheme 1C）。该成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201811471）上。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先，作者以甲基肼衍生的腙1a与查耳酮2a为底物进行了模型反应，并且假设双官能化Brønsted碱/氢键供体催化剂可以影响对映选择性氮杂Michael加成。作者通过筛选催化剂发现（Figure 1），金鸡纳碱奎尼丁（A）具有潜在的选择性。随后，作者对其他金鸡纳碱衍生的化合物进行了研究（Table 1A，entries 1-6），并最终确定含3,5-二氯苯甲酰胺的催化剂F是最佳催化剂。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者将注意力转向肼的结构及其对反应立体化学的影响（Table 1A，entries 7-6）。实验显示，在芳环的2、3或4位上引入甲基均可以改善对映选择性；含4-叔丁基的底物对映选择性可达到90:10 er；并且降低反应温度、延长反应时间可进一步提高选择性（95:5 er）和转化率（93％）。此外，作者发现可以用羟胺实现手性腙中间体的定量原位裂解（从而释放肟6b），而不影响对映选择性（Table 1B）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者将上述优化的转化方法结合起来，开发了简化的“一锅法”路线，并评估了其适用范围（Scheme 2A）。当查耳酮的两个芳环被富电子或缺电子基团取代时，反应的对映选择性基本不受影响；氰基、乙烯基和酯基等官能团都具有良好的耐受性。值得注意的是，除了苯环外，反应还可以兼容吡嗪、吡啶和噻吩等杂环。此外，作者通过改变肼部分得到了N-乙基、N-氰基乙基和N-苄基2-吡唑啉，并且反应速率与甲基肼相似，这证明了该方法具有广泛的适用性。为了证明这种方法的可扩展性，作者利用烯酮2b进行了百克级规模反应（Scheme 2B）。作者在室温下进行反应，并且用苯甲醛代替叔丁基苯甲醛作为腙前体，最终以77％的收率得到吡唑啉5b（>99.9:0.1 er）。此外，作者还回收了89％的催化剂F，回收的催化剂可重复使用（0.5 mmol规模），而没有丧失反应性或选择性。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了证明上述方法的实用性，作者以吡唑啉5b为骨架进行了后期官能化研究（Scheme 3）。在钌催化下，作者用丙烯酸乙酯处理5b得到邻烯基化产物8；用乙酸/锌处理5b得到对映体富集的二胺9混合物（3:2 dr）；最后，将5b与激素药物mestranol进行Sonogashira偶联得到对映体纯的炔烃10。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

结语：

Darren J. Dixon课题组设计和开发了一种β-取代的烯酮和单烷基取代肼衍生的腙不对称合成具有光学活性的2-吡唑啉骨架的方法，该方法具有良好的反应性、对映选择性和官能团耐受性，还具有可扩展性。此外，后期衍生化研究突出了2-吡唑啉反应产物的合成多功能性，其在生物医学和农业化学领域中具有潜在的应用。

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