【人物与科研】广西师范大学潘英明、唐海涛课题组 ：一种提高电子无偏向的烷基烯烃氧化Heck反应选择性的新思路

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导语

Mizoroki-Heck反应的诞生掀起了过渡金属/配体催化体系应用于有机合成的热潮。然而，自Heck反应诞生以来，其电子无偏向的烷基烯烃的区域选择性问题一直没有得到妥善解决。虽然关于高支链选择性Heck反应的相关报导较多，但更为复杂的高直链选择性Heck反应的研究一直进展缓慢（图1）。

图1. Heck反应的不同的产物

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

高度离散的金属催化剂往往能够带来优越的反应活性以及选择性。在多相催化领域，将过渡金属催化剂活性中心“越做越小”似乎是现代催化整体发展的必然趋势。将金属催化中心离散到原子级别能够有效地综合均相催化和异相催化的优势。然而，与此最密切相关的均相有机合成领域却始终没有得到“单原子”的润泽。利用“单原子”思想去解决有机合成难题的研究至今只有零星的几例报道。近日，广西师范大学潘英明、唐海涛课题组报道了一种新颖的预配位/聚合策略，通过该策略可以合成原子级别分散的单核Pd催化剂（图2）。该催化剂以多孔有机聚合物（POPs）为平台，不仅能综合载体材料的孔道效应、电子效应和离散位点的优势，还能有效继承均相条件下配体的电子效应和空间效应。在该催化剂作用下，高区域选择性的电子无偏向的烷基烯烃的氧化Heck反应能够顺利实现。相关研究成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201814493）。

图2. 预配位/聚合策略制备单核Pd催化剂

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

潘英明教授简介

潘英明，广西师范大学省部共建药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室“天然活性化合物及其类似物的合成与药理研究团队”学术带头人，教授，博士生导师。入选汤森路透集团“全球高被引科学家”，“明德教师奖”获得者，广西“十百千”人才工程第二层次人选。Nat.Commun., ACSCatal., Green Chem., Org. Lett., Chem. Commun.等期刊审稿人。Current Cancer Reports期刊的编委。已在Angew. Chem. Int. Ed., Green Chem., Org. Lett., Eur. J. Med.Chem.等国内外学术刊物上发表SCI论文90余篇，SCI他引次数2100次，单篇SCI他引次数超过250次，获得20项授权国家发明专利，参编教材4部（其中副主编2部）和英文学术专著3部。获广西科学技术进步奖二等奖（排名第1）和三等奖（排名第4）各一项，以及广西自然科学奖二等奖（排名第2）和三等奖（排名第2）各一项。开发的松香手性产品在广西梧州松脂股份有限公司得到应用与推广，新增产值2.5亿元，出口创汇1458万美元。曾受邀在国内外学术会议和高校做学术报告20余次。近五年，培养了一批高质量的研究生和本科生，其中1名硕士生免试攻读北京大学博士学位、4名本科生免试攻读北京大学硕士学位。

唐海涛研究员简介

唐海涛，研究员，本科就读于中南大学，博士就读于厦门大学。2017年9月进入广西师范大学化学与药学学院省部共建药用资源化学与药物分子工程国家重点实验室工作。主要从事绿色有机合成化学的研究，发展新催化体系、新方法为天然活性化合物及其类似物（具有药物核心骨架）的多样性合成提供绿色、全新的合成方法。目前着重于开展电有机合成等新方法合成药物分子和开发新型多孔有机聚合物催化体系的合成、表征方法及其在药物分子合成中的应用等。加入广西师范大学一年以来，已在Angew. Chem. Int. Ed., Green Chem., Org. Lett., Chem.Commun., Adv. Synth. Catal.等JCR一区刊物上发表通讯作者论文9篇。其中部分文章被选为front cover（1篇）、insideback cover（1篇）。

前沿科研成果

一种提高电子无偏向的烷基烯烃氧化Heck反应选择性的新思路

广西师范大学潘英明、唐海涛课题组在利用多相催化策略着重解决均相催化中难以解决的共性问题方向上已经做了一系列创新工作（ Org. Lett. 2018, 20, 2494; Chem. Commun. 2018, 54, 8446; Org. Lett. 2018, 20, 7748）。该系列工作展示了P掺杂的多孔有机聚合物在催化区域选择性和化学选择性反应中的优势，并证明了多孔有机聚合物作为单核催化剂载体的优势。当P掺杂的POPs用作载体时，反应可以通过传统的预聚合/配位方法有效地合成具有100％金属分散的单核金属催化剂。然而，该方法仅在昂贵的P掺杂POPs用作载体时起作用。而当较便宜的NHC配体用作载体时，在相同溶剂中，一些金属颗粒容易发生聚集以形成较大的纳米颗粒。

为了系统地研究该催化体系，作者首先根据传统的预聚合/配位方法制备了Pd金属化的NHC掺杂的POPs（Pd/POP-9）（图3a）。当使用Pd/POP-9作为催化剂来催化Heck反应时，即使在相同条件下，每次反应都会获得不同选择性的产物。经过仔细探究后，作者得出这种现象产生的原因可能是由于单体的聚合导致配位单元产生各种不同的配位螯合角（图3a，异构体A-D），从而影响反应结果。

图3. 两种催化剂的合成模式

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

从催化剂的表征结果来看，在经典预聚合/配位条件下制备的催化剂主要是簇型催化剂Pd/POP-9（图4a）。为避免在单体聚合过程中产生不同的异构体（A-D），作者改进了合成方法，率先采用了一种新颖的合成模式，其中单体通过预配位/聚合过程代替初始预聚合/配位合成模式（图3b）。这种新策略可以通过过渡金属和配体之间的强配位来固定催化体系的螯合角，即使发生聚合，这种性质也不会发生变化。此外，氮杂环卡宾配体的配位作用还可以用来抵消金属分散成为单核颗粒时急剧增加的表面自由能，这可以有效地防止小团簇的聚集。HAADF-STEM图像（图4）还显示通过预配位/聚合策略制备的NHC掺杂的催化剂Pd@POP-9是100％原子级别分散的Pd催化剂，Pd负载量为0.37％（通过ICP-AES测定）。为了理解Pd和配体的配位模式，作者成功分离出了预配位后的单体s5。s5的¹³CNMR谱提供了其金属化的证据，162.01 ppm处的峰可归因于s5的卡宾碳原子与Pd发生配位。作者通过单晶X射线结构分析进一步确认了s5的结构，单晶数据清楚地显示了Pd-C配位模式。此外，为了进一步证明结果的正确性，作者通过EXAFS表征补充了聚合物中活性单元的配位情况（图5）。聚合物中得到的结果与单体s5的单晶数据一致。作者在Pd@POP-9中没有观察到FT谱中的强Pd-Pd信号，表明配位过程除去了Pd簇，仅留下单核Pd位点。POP-9和Pd@POP-9的TG曲线表明聚合物在高达250 ℃的温度下可以保持完整。氮吸附-解吸分析结果显示所有聚合物具有分级孔隙、大孔体积和高表面积，这可以通过SEM图像进一步证实。另外，作者对催化剂进行XPS表征，结果表明Pd以Pd²⁺的形式存在。

图4. a）Pd/POP-9、b）刚制备的Pd@POP-9、c）使用过后的Pd@POP-9的HADDF-STEM图

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

图5. Pd@POP-9的EXAFS表征数据

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了研究聚合物内部结构对区域选择性Heck反应的影响，作者合成了一系列Pd金属化的NHC掺杂的POPs来对聚合物载体部分进行筛选（图6）。实验证明：当Pd@POP-9用作催化剂时，直链产物可以获得优异的直链选择性（ln:br=100:1）。

图6. 催化剂的筛选

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

可重复使用是该催化体系的另一个亮点。Pd@POP-9可至少使用10次而不影响区域选择性和催化活性。STEM图像显示Pd@POP-9在第10次使用后出现明显的聚集（图4b和4c）。催化剂的高区域选择性和活性的另一个可能原因是含有大量阴离子的NHC配体可以保持稳定的pKa。

作者选择了各种电子无偏向的烷基烯烃和芳基硼酸酯作为底物来测试和验证Pd@POP-9的催化效果（图7）。Pd@POP-9催化体系促进了E型直链产物的形成，并可耐受各种官能团。例如，含烯酮、醚或酯的底物均可顺利反应，并以良好的收率获得直链产物。烯丙基酯仍能获得良好的收率和优异的选择性。具有双重保护的烯丙胺也可以在该催化体系下以极好的收率和选择性获得直链产物。

图7. 底物的拓展

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于缺少诱导效应和螯合作用，长链脂族烯烃通常是Heck反应中最具代表性和挑战性的底物。在本研究中，Pd@POP-9催化剂体系下直链产物与支链产物的比例达到100:1，总选择性（r.r.）可达到20:1。这是目前实现选择性Heck反应的最优结果。因此，该研究也从侧面证明了配体与金属中心的螯合在催化体系中起重要作用。

为了进一步证实反应的选择性，作者采用密度泛函理论（DFT）计算来阐明Pd催化Heck反应的机理（图8）。作者选择1-丁烯作为计算建模的物质，比较了四种不同产品的自由能结果。DFT计算结果表明：A是热力学上最稳定的产物，基于玻尔兹曼分布的不同产物的计算比率表明A是主要产物（96.63％）。这种差异的起源可归因于产物A中苯基与C=C键之间具有更好的共轭效应。

图8. 理论计算

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201814493），该论文的第一作者是广西师范大学2017级硕士研究生李文豪。该项工作的催化剂表征部分由中科院大连化物所丁云杰研究员与李存耀副研究员指导完成。此外，该项工作得到了中国科学院上海应用物理研究所的姜政研究员的大力支持。上述研究工作得到国家自然科学基金（21861006和91845101）的资助。

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