【有机】南开大学陈弓、何刚研究团队与彭谦研究员合作开发了双齿导向零价钯催化的分子间不对称C(sp3)-H键芳基化反应

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最近几年，亚甲基不对称C−H键转化已经得到了比较快速的发展，对于分子内的反应已经有诸多报道。相比之下，基于分子间反应将非活化的亚甲基转化为其它官能团取代的手性碳中心仍然具有很大的挑战性。在这一领域余金权课题组用其发展的单齿导向基团，设计了一系列基于氨基酸或者喹啉类的双齿手性配体，实现了亚甲基上C(sp³)−H键的不对称芳基化和氟化反应，为基于导向的不对称碳氢键活化反应的发展开辟了新的思路。

相比于单齿导向基团，双齿导向基团多占据了金属的一个配位点，因此很难寻找到合适的手性配体来实现对映选择性控制。2015年，段伟良课题组报道了8-氨基喹啉（AQ）导向的钯催化的脂肪族酰胺不对称C(sp³)−H键活化反应，该反应使用简单易得的BINOL骨架的磷酰胺或磷酸作为手性配体，能够达到82%的ee值 。2016年，南开大学陈弓、何刚团队实现了2-吡啶甲酸（PA）导向的胺类化合物的γ位C(sp³)−H键不对称芳基化反应，ee值高达97% 。最近，浙江大学的史炳锋课题组用其发展的PIP双齿导向基团，在6,6'-位修饰的BINOL磷酸配体的参与下实现了脂肪酰胺类化合物β位C(sp³)−H键的不对称芳基化反应，在该反应体系中作者用的是反应活性相对较低的芳基溴代物作为偶联试剂，ee值最高能达到90% 。这些工作都为双齿导向不对称碳氢键活化打下重要了基础。

近日，南开大学陈弓、何刚研究团队与南开大学彭谦研究员合作，成功地实现了AQ导向的零价钯（Pd(0)）催化的分子间的C(sp³)−H键的不对称芳基化反应。该反应用Pd₂(dba)₃•CHCl₃为催化剂，BINOL骨架的亚磷酰胺作为手性配体，芳基碘苯作为芳基化试剂，以高达95%的ee值实现了脂肪族酰胺β位C(sp³)−H键的不对称芳基化反应。

首先，作者对反应的催化剂和配体进行了考察（图1），发现当使用Pd(II)作为催化剂与P(III)作为手性配体时，反应的ee值要比Pd(II)与P(V)结合时略高。此外，作者又考察了一系列的Pd(0)催化剂和P(III)配体，发现在10 mol%的Pd₂(dba)₃•CHCl₃为催化剂，30 mol%的BINOL骨架的亚磷酰胺（L4）作为手性配体时，反应能够达到91%的ee值。随后作者发现随着芳基碘苯量的增加，反应的ee值也随之增加，另外额外加入30 mol%的L14作为添加剂，不仅能够提高反应的收率，而且也能略微提高反应的对映选择性。

图1. 条件筛选

（来源：ACS Catalysis）

接下来，作者对芳基碘代物进行筛选。结果显示，芳基碘上可以带有卤素、酯基、三氟甲基、烷基、烷氧基等，且都取得了良好的收率和良好的选择性。同时，作者还对酰胺类底物进行了扩展，底物中的R基团为芳基时，如果芳基上的取代基在间位时，反应能够实现较高的收率和对映选择性；如果R基团为烷基链时，反应性和对映选择性都比较差，这也是该反应的不足之处。最后，作者对反应的机理和反应的动力学方程进行了研究。

总的来说，与Pd(II)/Pd(IV)催化循环的双齿导向碳氢键活化相比，本文用Pd(0)作为催化剂，通过Pd(0)/Pd(II)催化循环首次用双齿导向基团辅助实现了分子间的不对称C(sp³)−H键芳基化反应。相关工作最近发表在ACS Catalysis上（DOI: 10.1021/acscatal.8b03654），通讯作者为南开大学的陈弓教授、何刚研究员和彭谦研究员。南开大学的博士生童华绒是该论文的第一作者，硕士生郑素娟负责完成其中的计算化学工作。

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