JACS：加州大学伯克利分校Sarpong课题组完成五环(-)-Ambiguine P的全合成
Ambiguine类天然产物（Figure 1）属于吲哚类生物碱。其中，ambiguines A（1）和H（2）含有四环骨架；而其他ambiguines具有稠合的五环骨架以及特征性的七元环。Hapalindole家族的一些成员如fischerindoles和welwitindolinones具有广谱的生物活性，包括抗微生物、抗真菌、杀虫、抗癌和植物毒性等。目前，研究者只对ambiguines进行了初步生物活性研究，还没有进行全面的研究。因此，五环ambiguines的全合成对揭示该类天然产物的生物学功能具有重要意义。Baran和Maji课题组分别于2007年和2018年报道了四环ambiguine H（2）的全合成，但五环ambiguines（3-11）至今仍未合成，其挑战在于五环ambiguines中的七元环（E环）的构建。近日，美国加州大学伯克利分校Richmond Sarpong课题组在J. Am. Chem. Soc.报道了(-)-ambiguine P（11）的全合成(DOI:10.1021/jacs.8b13388)。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Ambiguine P的逆合成分析（Scheme 1）：
Ambiguine P及其五环同系物均可以由通用中间体14通过后期氧化和/或氯代产生，而五环异氰化物14可以由15通过甲酰基的烯化和氰基转化为异氰基得到；15的C12位手性中心可以用16中的伯酰胺作为导向基团进行引入。对于五环骨架的构建，作者利用易得的起始原料（19-21）经铜催化的交叉偶联以及1,2-加成快速构建出18，然后连续进行吲哚C3、C2和C4位官能团化。为了构建五环骨架的七元环，作者在18的C2位进行钴介导的Nicholas烷基化；然后作者在C4位进行Friedel-Crafts环化以构建C环。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
合成五环ambiguine天然产物的关键在于C12位的非对映选择性α-官能团化。由于C15位的立体化学使其为顺式构型，而需要的是反式构型，因此，作者尝试利用16的酰胺导向α-官能团化来克服这一难题。
五环母核的构建（Scheme 2）：
首先，作者按照Baran的方法，以吲哚（20）与(S)-香芹酮（21）为原料，经Cu(II)介导的氧化偶联得到C3官能团化的吲哚22。随后，其烯酮羰基与炔丙醇19进行1,2-加成和Babler-Dauben氧化，得到烯酮18。然后，作者在吲哚环C2位进行分子内Nicholas环化构建出七元环，得到23；再在吲哚环的C4位进行区域选择性Friedel-Crafts烷基化构建出E环，得到17。然后17通过与氰化物共轭加成引入氰基。最后，作者用Bu3SnH将二钴基团还原脱除得到五环24。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
Ambiguine P的合成（Scheme 3）：
得到五环中间体24后，作者尝试用氰基作为导向基团构建C12位手性中心。首先，24经Rh(I)催化的氰基水解得到25和16的混合物，其经NaHMDS/甲酸甲酯处理得到半缩醛胺，再经硼氢化钠还原得到半缩醛胺26，引入C12位手性中心。26通过开环、Barton-McCombie脱氧得到15，再经TMSCH2Li处理产生仲醇，然后在微波、PPTS作用下与氰基加成得到28。随后，28脱去TMS产生伯酰胺和乙烯基，再进行Peterson烯化和氰基水解得到酰胺29；其经Hofmann重排得到叔胺30以及假吲哚31，再经甲酰化-脱水得到五环异腈14。最后，作者用SeO2脱去异腈并进行烯丙基氧化，得到非对映体混合物ambiguine P（11）（dr=1.5:1）。
（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
结语：
Richmond Sarpong课题组以C3位官能团化的吲哚22为原料，经20步反应完成了五环ambiguine P的首次全合成。其合成亮点在于：利用Nicholas反应在C2位进行烷基化，构建出稠合的七元环；在C12位用酰胺导向的官能团化来引入季碳手性中心，从而快速构建五环骨架。此外，作者制备的通用后期中间体还适用于其他五环ambiguines的合成。
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