【有机】JACS：Azamerone的不对称全合成
Napyradiomycins是从陆地和海洋放线菌中分离出的一类卤化杂萜类化合物。其可以有效抑制胃（H+-K+）-ATP酶和革兰氏阳性菌，并且对非甾体雌激素具有拮抗作用，还具有癌细胞毒性等。在众多napyradiomycins衍生物中，目前仅有napyradiomycin A1的全合成被报道（Figure 1A）。Azamerone是结构独特的napyradiomycins衍生物，它是唯一含有酞嗪酮的天然产物。Moore推测其氮杂环是由SF2415A1（5）经中间体6的氧化重排产生的（Figure 1B）。Azamerone的高度氧化结构、杂原子多样性、两个手性叔醇和两个不同的含氯手性中心使得其合成极具挑战性。近日，美国斯坦福大学Noah Z. Burns教授课题组实现了二氯化杂萜烯azamerone的简洁全合成。相关文章发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b12566）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
作者对azamerone进行了逆合成分析，设想其可追溯到氯苯并吡喃7、四嗪8和氯代环己烷9（Figure 1C）。该合成过程的挑战在于非手性的羟基醌10通过对映选择性氯醚化反应得到7（Figure 1D）、9和7之间大位阻碳-碳键的形成以及电性不匹配的后期四嗪Diels-Alder反应。
合成路线始于对映体富集的氯代环7和9的制备。由于7和9的不对称合成方法有限，因此作者首先致力于开发新型对映选择性氯醚化方法（Table 1）。在对可能的底物结构和手性催化剂进行了大量研究后，作者发现在TADDOL配位的钛配合物和次氯酸叔丁酯作用下，异戊烯基羟基醌11能以中等收率、10%的ee值得到氯代环化的邻醌12（entry 1）。反应最初形成中间体13，因为配位饱和的八面体钛配合物对于高选择性是必需的。然后13通过立体选择性氯化反应转化为14。12可能是通过14中的羰基氧捕获氯鎓盐产生的。随后，作者经条件优化发现，以改良的TADDOL（B）作配体、喹啉作碱、t-BuOCl作氯源、2-甲基四氢呋喃作溶剂，氯环化反应在4克级规模下能以40%的分离产率得到目标产物13，且ee值较高（entry 16）。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
得到对映选择性氯醚化的最优条件后，作者便开始进行azamerone的合成（Scheme 1）。11可由市售原料经两步反应制备，其在优化的环化条件下得到12。12在酸性水溶液中水解并异构化成中间体2-羟基对醌，接着在草酰氯和DMF条件下顺利转化为相应的邻氯对醌15。为合成azamerone中的氯代环己烷，作者参照Gulder和Snyder课题组的研究，利用Hg(OTFA)2参与的卤代多烯环化两步法得到外消旋氯代环16。随后作者在手性拆分研究中发现，16的(S)-α-甲氧基苯乙酸酯可以在硅胶上实现非对映异构体的色谱分离。该方法可以克级规模分离出16的异构体。16在三氟甲磺酸酐和DBU作用下进行化学选择性脱水得到烯烃17，其可以较高的收率和非对映选择性进行硼氢化，形成硼酸半酯18。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
接下来，甲苯磺酰肼与醌15进行化学选择性缩合，然后经碱处理得到重氮醌中间体19，其可以作为亲电试剂直接与18进行交叉偶联而无需纯化。条件筛选结果表明，SPhos配位的钯能催化大位阻18和19形成C(sp3)-C(sp2)键，从而以46%的总收率得到苯酚20。随后，20经脱氯、硅基化和高价碘介导的对位氧化以42%的收率得到了所需的对羟基醌21。
受Boger的启发（Tetrahedron 1983, 39, 2869），作者设想21能与官能化的四嗪经[4+2]环加成快速转化为azamerone。在研究过程中，Wegner课题组报道了双硼配合物23催化四嗪与萘醌的环加成反应。令人高兴的是，作者将23应用于本研究中，顺利得到硅烷基保护的azamerone（1-TBS）。该串联反应可能是通过[4+2]环加成、逆[4+2]环加成释放氮气（形成二氢哒嗪24）以及原位氧化芳构化和苄醇氧化进行的。随后，1-TBS在盐酸作用下脱去硅烷保护基从而得到azamerone，总收率为34%。
（来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：Noah Z. Burns教授课题组简洁高效地实现了azamerone的首次全合成。该合成路线的关键是对映选择性氯醚化反应的开发以及外消旋氯代环己烷的手性拆分。Azamerone的骨架经重氮醌和硼酸半酯的交叉偶联反应以及后期的芳烃氧化和双硼介导的四嗪[4+2]环化构建。
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