【人物与科研】中南大学阳华教授课题组：基于3-氧化吲哚骨架极性匹配的有机催化环重组Domino环化反应

导语

亚甲基氧化吲哚因为其结构的特异性和反应的多样性，在合成化学和药物化学领域引起了越来越多的关注，其在构建多环骨架中的应用也被不断拓展。但是，这一领域的报道大部分都集中在亚甲基氧化吲哚3号位双键的环化反应上，关于五元内酰胺开环的报道相对较少。一直以来，中南大学阳华教授课题组致力于发展有机小分子催化的Diels-Alder环化反应、Domino环化反应和Michael加成反应等（J. Org. Chem., 2016, 81, 8001-8008; J. Org. Chem., 2017, 82, 3895-3900; J. Org. Chem., 2017, 82, 12202-12208; Org. Lett., 2018, 20, 7535-7538; J. Org. Chem., 2018, 83, 12284-12290）。近日，该课题组发展了一种新颖的“一锅法”反应，由3-氧化吲哚衍生化而来极性匹配的3-羟基氧化吲哚和亚甲基氧化吲哚在方酰胺的催化下进行对映选择性的Michael加成/分子内开环/内酰胺化串联环化反应。该策略在温和条件下，高效、步骤经济地构建多环氧化吲哚螺喹啉酮骨架。该成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00477）。

前沿科研成果

基于3-氧化吲哚骨架极性匹配的有机催化环重组Domino环化反应

含有杂原子的多环骨架因为其复杂的结构和广泛的生物活性，一直受到人们的广泛关注。然而，如何在原子经济性和步骤经济性的方式下高对映选择性、快速地构建多环骨架，一直是具有挑战性的课题。合理设计Domino环化反应可以提供有效的解决方案，显著提高成键效率和环化效率。3-羟基氧化吲哚和亚甲基氧化吲哚均是由3-氧化吲哚衍生而来，是两类有价值、用途广泛的合成单体，在合成化学中得到了广泛的应用。由于其化学和电子的特异性，3-羟基氧化吲哚具有两个活泼的亲核位点，而亚甲基氧化吲哚具有多个亲电位点，两者的反应性刚好匹配。具体地说，在亚甲基氧化吲哚中，化学惰性的内酰胺开环将使环骨架的重组成为可能，为构建合成难度高的新型杂环化合物提供了一种有趣的策略。迄今为止，利用亚甲基氧化吲哚开环的串联反应合成多环氧化吲哚螺环化合物仍然具有挑战性。亚甲基氧化吲哚和3-羟基氧化吲哚的极性匹配，在有机催化剂的催化下通过设计合理的Domino环化反应可以对映选择性地构建氧化吲哚螺喹啉酮骨架（图1）。

图1. 极性匹配的设计构建氧化吲哚螺环

（来源：Org. Lett.）

作者首先以亚甲基氧化吲哚和3-羟基氧化吲哚作为原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以92%的收率、>99%的对映选择性和89:11的非对映选择性得到目标产物氧化吲哚螺喹啉酮。为了考察该方法的底物适用范围，作者考察了一系列含有不同取代基的3-羟基氧化吲哚（图2）和亚甲基氧化吲哚（图3），这些底物均能顺利反应。作者也考察了亚甲基氧化吲哚和3-氨基氧化吲哚的对映选择性开环串联反应（图4），以84%的收率、71%的对映选择性和93:7的非对映选择性得到一种新的多环氧化吲哚螺环，证明了该方法具有良好的普适性。

图2. 3-羟基氧化吲哚的底物拓展

（来源：Org. Lett.）

图3. 亚甲基氧化吲哚的底物拓展

（来源：Org. Lett.）

图4. 亚甲基氧化吲哚和3-氨基氧化吲哚的串联反应

（来源：Org. Lett.）

最后，根据实验结果和主要异构体的绝对构型，作者初步提出了一种可能的催化剂双活化机理（图5）。最初，3-羟基氧化吲哚被催化剂方酰胺的三级胺脱去质子烯醇化，产生一个高效的Michael供体。同时，亚甲基氧化吲哚作为Michael受体，通过氢键的相互作用被方酰胺基团引导。因此，烯醇化的3-羟基氧化吲哚对亚甲基氧化吲哚进行Re面进攻，对映选择性地生成中间体A。随后，内酰胺发生分子内的开环生成关键中间体-内酯B。最后，在TsOH·H₂O的促进下，中间体B发生分子内酰胺化直接生成多环氧化吲哚螺环。

图5. 可能的反应机理
（来源：Org. Lett.）

综上，作者发展了在方酰胺催化下由3-氧化吲哚衍生化而来极性匹配的3-羟基氧化吲哚和亚甲基氧化吲哚进行对映选择性的Michael加成/分子内开环/内酰胺化“一锅法”串联反应。该策略在温和条件下，高效、步骤经济地构建含有三个连续手性中心的多环氧化吲哚螺喹啉酮骨架，具有优良的产率（高达97%）和对映选择性（高达>99% ee），非对映选择性中等到较好（高达>95:5 dr）。

这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b00477），该论文第一作者是中南大学化学化工学院博士生任继伟，通讯作者为阳华教授、陈晓青教授和向皞月副教授。上述研究工作得到了科技部、国家自然科学基金委和湖南省自然科学基金的资助。

任继伟（第一作者）

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