【生化】胞嘧啶氧化损伤的重要中间体阳离子自由基在i-motif DNA结构中的基元反应途径和动力学

核酸是以核苷酸为基本组成单位的生物信息大分子，具有复杂的结构和重要的生物功能。核酸的二级结构不仅仅有最早由Watson和Crick通过X-射线晶体衍射所证实的DNA双螺旋结构，更多在调控生命过程中起到重要作用的新颖的核酸二级结构被发现。比如，i-motif是由富含胞嘧啶C碱基的DNA序列在微酸性条件下通过质子化一条链中的C碱基、然后再与另外一条链（非质子化）进行氢键配对C(H)⁺：C形成的C四链体结构。i-motif存在于原癌基因促进子区域，是基因调节和抗癌疗法的靶标，还可以作为转录激活因子调节基因表达。随着i-motif这种DNA结构在人类细胞核中被发现，其重要性越发凸显出来。

最近，北京师范大学化学学院苏红梅教授课题组研究了胞嘧啶氧化损伤的重要中间体阳离子自由基（C^•+）在i-motif DNA结构中的基元反应途径和动力学。作者通过时间分辨光谱探测反应过程中的关键自由基中间体，观察到C^•+的反应途径在i-motif 结构中与在单碱基dC中的脱质子反应截然不同，主要表现为C^•+水合反应，观测到水合反应产物C(5OH)^•和C(6OH)^•自由基的特征光谱，测量得到水合反应的速率常数（1.3×10⁴ s^-1）。作者进一步通过pH依赖实验、单链DNA对照实验以及银离子调节形成的i-motif DNA对照实验，揭示了结构相关的反应动力学机理。作者发现，在i-motif DNA中，C(H)⁺：C氢键结构抑制了C^•+脱质子自由基C(-H)^•异构化形成更稳定的亚胺自由基，使得质子平衡会向C^•+转变，这导致形成的C(-H)^•会倾向保有C^•+的特性，因此在i-motif DNA中C^•+主要发生水合反应。该项研究不仅揭示了氢键结构微环境对基元反应途径的显著影响，而且有助于在更深的层次上理解生物体与C碱基氧化损伤相关的基因突变的分子机理。尤其对于i-motif DNA，研究结果表明C^•+水合以及水合产生的C(5OH)^•和C(6OH)^•自由基会引发一系列次级反应进而破坏i-motif的稳定性及结构，而i-motif DNA发挥其生物功能是高度依赖于其四链结构的。

相关成果以“Degradation of Cytosine Radical Cations in 2'-Deoxycytidine and in i-Motif DNA: Hydrogen-Bonding Guided Pathways”为题发表于J. Am. Chem. Soc.（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 1970-1979）。北京师范大学化学学院为第一单位。该研究工作得到了国家自然科学基金委杰出青年科学基金和北京师范大学人才引进专项等相关经费的大力资助。

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