【人物与科研】南开大学汪清民教授课题组：光氧化还原催化剂和氢原子转移催化剂协同下的杂原子烷烃邻位C(sp3)-H单氟烯基化

导语

单氟烯烃在材料科学和药物化学中有许多应用，如改善药效、提高脂溶性以及抗酶降解性，因此被广泛用作多肽药物。在此基础上，合成氟烯烃的新方法得到了迅速的发展。近年来，一系列温和、高效的C(sp²)-H键单氟烯基化方法被报道。然而，C(sp³)-H键的单氟烯基化仍然是一个巨大的挑战，可见光催化氧化的策略发展为其实现提供了可能。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得突破，在光催化条件下，通过奎宁攫取氢原子产生杂原子邻位自由基，光催化剂还原偕二氟烯烃得到单氟烯基自由基，通过两自由基交叉偶联得到杂原子邻位单氟烯基化的产物，相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01491）。

汪清民教授课题组简介

课题组目前开展的研究工作包括：天然源农药的分离、鉴定、全合成及结构改造；新型高效的绿色化学农药的分子设计、合成、生物活性及构效关系；天然产物全合成及杂环分子骨架高效构筑；光催化下自由基反应构筑杂环分子。

汪清民教授简介

汪清民，教授、博士生导师。1970年3月生，1994年于兰州大学现代物理系放射化学专业本科毕业，1997年和2000年分别获南开大学有机化学硕士和农药学博士学位。2000年6月获博士学位后留校工作。2000年12月破格晋升为副教授，2004年12月晋升为教授，2005年聘为博士生导师。2004年入选教育部“新世纪优秀人才支持计划”，2017年入选山东省泰山产业领军人才（高效生态农业创新类）。主要从事天然源农药和绿色化学农药及药物创制研究。独立开展工作以来，以通讯联系人在国际权威刊物J. Agric. Food Chem., Pest Manag. Sci., J. Med. Chem., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., Arthritis & Rheumatism, Org. Lett., Chem. Commun., Adv. Synth. Catal., Chem. Eur. J.等发表SCI收录论文200多篇；以第一发明人申请了80多项中国和美国及欧洲等发明专利，已授权40多项中国和美国及欧洲发明专利；出版著作3部（章）。发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重大农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益。创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种以及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。

承担全国优秀博士学位论文作者专项资金、国家自然科学基金、国家科技支撑计划、973项目、国家重点研发计划、教育部重点项目、天津市应用基础与前沿技术研究计划重点项目、高等学校博士学科点专项科研基金等三十多项科研项目。荣获2002年全国优秀博士学位论文、中国化学会2003年度“青年化学奖”、天津市2005年度发明专利优秀奖、2007年度“药明康德生命化学研究奖”、2010年“第十届天津青年科技奖”、2010年第十三届中国科协“求是杰出青年成果转化奖”、2015年“第九届大北农科技奖”、南开大学第五届“敬业”奖教金教学一等奖和四次获“南开大学优秀博士学位论文指导教师称号”。培养了21名博士生和41名硕士生，他们分别获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文、南开大学优秀硕士学位论文和国家奖学金。

前沿科研成果

光氧化还原催化剂和氢原子转移催化剂协同下的杂原子烷烃邻位C(sp³)-H单氟烯基化

南开大学汪清民教授课题组在光催化的杂原子邻位自由基反应方面做了一系列开创性的工作（Org. Lett. 2016, 18, 4686; Chem. Eur. J. 2017, 23, 10871; Org. Lett. 2018, 20, 5661; Chem. Eur. J. 2018, 24, 9269; Chem. Eur. J. 2018, 24, 11283; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 287; Chem. Eur. J. DOI: 10.1002/chem.201901349），相关邀请综述发表于Chem. Eur. J. （DOI: 10.1002/chem.201804873），并于近日实现了杂原子邻位单氟烯基化Org. Lett. （DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01491）。在光催化条件下，Hashmi团队实现了三级胺的N邻位的C-H键直接官能团化，但对于一些活性分子如含有保护基的二级胺、含氧、含硫类化合物的单氟烯基化仍是一个挑战，这是由于它们的氧化电位较高，光催化剂并不能直接氧化该类化合物。受Macmillam课题组启发，作者通过协同可见光光氧化还原催化和氢原子转移催化，成功实现了杂原子邻位的单氟烯基化（图1）。该反应的条件温和，有良好的官能团兼容性和底物适用范围，并且对于多种药物和天然产物可以进行后期官能团化修饰。

图1 光催化杂原子邻位单氟烯基化

（来源：Org. Lett.）

作者以(二苯基)-1,1-二氟乙烯、N-Boc吡咯烷为原料对反应条件进行了优化（表1）。当使用Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆做光催化剂，奎宁环做HAT催化剂，磷酸钾作碱，乙腈:水=10:1做溶剂时，反应以75%的分离收率得到目标产物。

表1 反应条件的优化

（来源：Org. Lett.）

得到最优条件之后，作者首先对二氟烯烃的适用范围进行考察（图2）。芳香环上含吸电子取代基或供电子取代基时，均能得到较好产率。此外，当二氟烯烃上的一个芳基被甲基或氢原子（3jb-3nb）取代时，反应仍然可以得到较好的收率。当不对称的二氟化二烯烃作为底物（3eb-3nb）时，E/Z的选择性较低。这一结果侧面证明了反应可能是通过自由基偶联实现的。

图2 二氟烯烃的适用范围

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对含氮烷烃底物范围进行考察（图3）。对于4-7元含氮环系、链状二级胺、不同的保护基团反应均能很好的发生，且反应可以选择性的发生在一级碳上，作者认为由于一级碳自由基反应活性更高，导致反应优先在一级碳处发生。

图3 氮杂烷烃底物范围考察

（来源：Org. Lett.）

进一步，作者对其他杂原子烷烃底物范围进行考察（图4）。对于含氧、含硫烷烃，该反应均具有较好产率，在以THF为溶剂的情况下，反应可以95%的产率得到四氢呋喃环被单氟烯基化的产物。同时作者发现，该反应对二甲苯、三甲苯这样的惰性反应物仍具有一定的反应活性。

图4 其他杂原子烷烃底物范围考察

（来源：Org. Lett.）

为了考察该反应的实用性，作者对反应进行了克级制备，并对两种天然产物和药物进行了后期官能团化修饰，均得到了较好收率（图5）。

图5 天然产物和药物的后期官能团化研究

（来源：Org. Lett.）

为了理解这个反应的机理，作者展开了深入的研究（图6）。在反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO和1,2-二苯乙烯时，该反应被完全抑制。当使用1o作为反应底物时，以83%的产率得到关环的产物。荧光淬灭实验标明，反应的起始步骤是光催化剂氧化奎宁环。开关实验表明，该反应只有在光照下才能进行。

图6 机理研究

（来源：Org. Lett.）

最后，作者提出了反应可能的机理（图7）。在光照条件下，光催化剂被激发，激发态的三价光催化剂将奎宁氧化成氮正离子自由基E，同时得到二价态的光催化剂，氮正离子自由基E对N-Boc-吡咯烷进行攫氢得到N邻位自由基物种G。二价光催化剂还原(二苯基)-1,1-二氟乙烯以及氟负离子的离去得到单氟烯基自由基H，两自由基G与H交叉偶联得到最终产物。

图7 可能的机理

（来源：Org. Lett.）

这一成果近期发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b01491），该论文的第一作者是南开大学元素所的博士生田浩，通讯作者是南开大学汪清民教授。上述研究工作得到了国家重点研发计划（2018YFD0200100）和国家自然科学基金（21732002, 21672117）的资助。

关于人物与科研

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