【人物与科研】河南师范大学张贵生教授/张志国副教授和南开大学陈弓教授：IBX氧化选择性去除氨基喹啉辅助基团

导语

8-氨基喹啉（AQ）是一种被广泛使用的二齿辅助配体，用于金属催化的导向C-H官能化反应。近年来，化学家们对AQ基团的移除也开展了很多研究，取得了一些进展，但仍有一些重要的问题需要改进，如化学选择性、官能团耐受性和手性Cα的外消旋化等。近日，河南师范大学化学化工学院张志国副教授和张贵生教授研究团队与南开大学陈弓教授合作，开发了一种高效专一的去除AQ的方法，可以将各种N-喹啉仲酰胺衍生物转化为伯酰胺类化合物。实验证明，该研方法还可以用于去除各种N-芳基仲酰胺衍生物上氮原子上的各种取代苯基。相关工作连续发表在J. Org. Chem.上（DOI: 10.1021/acs.joc.9b01362和DOI: 10.1021/acs.joc.7b02880）。

张贵生教授简介

张贵生，博士，河南师范大学教授，博士生导师。2002年于北京大学药学院获得博士学位。2003年至2006年在美国俄亥俄州立大学生物学院生物化学系任博士后研究员、高级研究员。2006年任职河南师范大学。担任教育部创新团队带头人、河南省化学会副理事会长和河南省特聘教授，享受国务院特殊津贴；获得“全国优秀科技工作者”及“河南省优秀专家”等荣誉。主要研究方向为有机合成与新药研究。主持国家自然科学基金项目7项、教育部创新团队计划1项、河南省重大攻关项目和重点研究项目6项。近年来，在J. Am. Chem. Soc., Chem. Sci., J. Med. Chem., Chem. Comm., Org. Lett., J. Org. Chem.等SCI期刊发表论文160余篇。

陈弓教授简介

陈弓，博士，南开大学教授，1998年本科毕业于南京大学化学系，2004年于美国哥伦比亚大学化学系获得生物有机化学博士学位。2005-2008年，在美国斯隆-凯特琳癌症研究中心进行博士后工作。自2008年起在美国宾州州立大学化学系独立开展教学科研工作，于2014年获得终身教授职位。2015年起，在南开大学元素有机化学国家重点实验室全职工作，任教授、博士生导师。课题组主要从事复杂糖肽类化合物的有机合成及其化学生物学的研究。独立工作以来，在J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Acc. Chem. Res.和Nature Chem. 等学术刊物上发表学术论文50多篇。先后获得US-NSF CAREER奖、Amgen Young Investigator奖、药明康德生命化学研究学者奖和国家基金委杰出青年基金等奖项。

张志国副教授简介

张志国，博士，河南师范大学副教授，硕士生导师。2010年于东北师范大学化学学院获得博士学位。2010年就职于河南师范大学。吉林省优秀博士学位论文获得者；河南省高校科技创新人才；河南省高校青年骨干教师。长期从事并杂环类化合物的合成研究工作，尤其是天然产物母核结构的合成。主持国家自然科学基金项目3项，省部级研究项目6项。截止2019年7月，在Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., J. Org. Chem., Adv. Synth. Catal., Green Chem.和Chem. Comm.等国际学术期刊已发表SCI 论文54 篇。  

前沿科研成果

IBX氧化选择性去除氨基喹啉辅助基团

近年来，化学家们为了去除酰胺类化合物的AQ辅助剂形成游离羧酸或伯酰胺，发展了一系列巧妙的策略（Scheme 1）。例如酰胺在酸性或碱性条件下的水解或醇解、Boc活化/LiOH裂解、臭氧分解/裂解酰亚胺；氧化裂解5-甲氧基-8-氨基喹啉（MQ）和Ni催化的醇解等，但仍有一些重要的问题需要改进，如化学选择性、官能团耐受性和手性Cα的外消旋化等。

 （来源：J. Org. Chem.）

最近，作者证明，在六氟异丙醇（HFIP）和水混合溶剂中，在室温条件下N-芳基酰胺类化合物的氮原子上的富电子芳基取代基可以通过IBX促进的C（芳基）-N断裂反应以良好的收率和选择性得到伯酰胺类化合物（DOI: 10.1021/acs.joc.7b02880）。在此基础上，作者采用了类似的条件去除了N-Phth保护的α-氨基酰胺生物（N-Phth αAA）底物上的AQ辅助基团。作者以底物1与2.0当量的IBX，在60 ℃条件下，HFIP和H₂O（1:1）的混合溶剂中反应1.5小时（entry 1），可以给出最好结果( 收率：89％, ee>99%)。如entry 18所示，作者发现在HFIP和H₂O（1:1）中，以催化量的5（0.3 equiv）和Oxone（3 equiv）的组合，也可以成功地获得伯酰胺产物2（收率：83％, ee：96%）。

 （来源：J. Org. Chem.）

基于最优条件，作者对底物范围进行了考察（Scheme 2）。由简单的αAA前体，利用Pd催化AQ导向的C(sp³)−H键官能化制备的复杂αAA化合物，都可以较高的收率得到伯酰胺产物。相反，以缬氨酸为前体通过Pd催化AQ导向的叔酰胺，反应未能进行。相比之下，带有富电子取代的芳基αAA的反应得到中等收率的目标产物，以及少量的螺二烯酮副产物。特别注意的是，底物20的反应得到螺环稠合吗啡啉化合物21，收率良好，非对映选择性优异。作者通过X射线晶体学证实了21的结构。此外，作者以8, 10, 11, 13和15为例，在条件B下得到与条件A相当的结果。

 （来源：J. Org. Chem.）

接下来，作者尝试其他AQ偶联底物的反应（Scheme 3）。Cbz和Fmoc保护的Ala底物反应能够得到相应的酰胺产物，但是收率略低，同时分离到少量未鉴定的副产物。但是Boc保护的Ala的反应，体系较为复杂，未得到目标产物。值得高兴的是，二肽底物的反应体系较为干净且收率优异，三肽底物的反应以高选择性且不错的转化率得到目标产物。这些实验结果表明，末端氨基甲酸酯和内部仲、叔酰胺官能团不干扰反应进行。其他非氨基酸类化合物，同样也可以得到满意的结果。

 （来源：J. Org. Chem.）

如eq 1和eq 2所示，所得的αAA伯酰胺衍生物在75℃下用TBN和AcOH处理，可以很容易地转化成游离羧酸。以较高的收率和ee值获得Phth保护的苯丙氨酸33，并且34的β-OAc基团也未受任何影响。

 （来源：J. Org. Chem.）

作者之前的工作对N-芳基酰胺衍生物芳基C-N键高选择性断裂的反应研究也有很不错的结果（DOI: 10.1021/acs.joc.7b02880）。作者发现在25 ℃条件下，HFIP和H₂O（2:1）为混合溶剂，2.2当量的IBX为氧化剂，酰胺底物的C（芳基）-N键处区域专一地发生断裂反应，该反应得到伯酰胺的目标产物。基于这个条件作者对底物范围进行了考察，都得到了不错的结果（Scheme 4）。

 （来源：J. Org. Chem.）

作者对反应机理进行了研究和推测（Scheme 5）。首先I的酰胺O原子与IBX的碘原子发生取代反应以形成碘亚胺盐II。在HFIP的弱酸性条件下促进I的酰胺互变异构，NH到AQ的吡啶N分子内质子转移很容易发生，导致相对缺电子的AQ基团具有高反应活性。随后，在II的碘原子上的氧代基团发生分子内亲核攻击AQ基团的邻位，引发苯胺部分的脱芳构化和II的O-I键裂解形成III。然后III的O-I键通过去环化和解离外环得到邻-亚胺醌IV和2-碘苯甲酸5。最后，IV水解得到伯酰胺V和喹啉-7,8-二酮3。

（来源：J. Org. Chem.）

该研究发展了一种高效专一的方法，用于在温和条件下使用IBX氧化剂将各种N-喹啉仲酰胺衍生物转化为伯酰胺类化合物，并且通过TBN和AcOH处理，将得到的伯酰胺很容易地转化成游离羧酸。总之，该方法补充了Pd催化AQ导向的C(sp³)−H键官能化策略，用于从简单的αAA前体合成复杂αAA化合物，并且可能在其他AQ定向反应中得到广泛应用。

该项研究得到了国家自然科学基金和河南省高校科技创新人才支持计划的资助，系列成果近期发表在The Journal of Organic Chemistry上。文章作者包括硕士研究生李祥、郑丹和万雅蒙等，通讯作者为河南师范大学张志国副教授、张贵生教授和南开大学陈弓教授。该工作也得到了浙江大学史炳锋教授和复旦大学吴劼教授的大力支持！

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