【人物与科研】上海科技大学李智课题组：醌和内酯的氧化还原链式开环反应研究——制备醌式羧酸衍生物

导语

醌类衍生物广泛地存在于自然界中，很多醌类化合物由于其独特的结构功能特点被应用于医药领域，例如上市已久的膳食营养剂辅酶Q10（Coenzyme Q10）、赛曲司特（Seratrodast）和艾迪苯醌（Idebenone）等。此外，醌类化合物的氧化还原特性使其在有机合成以及氧化还原电池材料中展现出潜在的应用价值（图1）。因此，合成基于醌类化合物的药物分子以及功能材料一直是化学家们不断追求的目标。近日，上海科技大学李智课题组利用氧化还原链式反应机理，成功实现了醌和五至八元环酯的开环反应，制备了一系列结构多样的醌式羧酸衍生物。相关研究成果在线发表于美国化学会Organic Letters杂志（Org. Lett. 2019, 21, 5078）。

图1. 醌类衍生物的应用

李智助理教授课题组简介

课题组一直致力于新型路易斯酸催化剂的设计与合成以及它们在可再生资源转化中的应用。生物质中包含很多含有C-O键的酯类和醚类化合物，课题组持续探索新的催化方法，试图将可再生资源生物质中的C-O键进行活化反应，从而转化为高附加值的化工产品或药物分子，促进化学工业向绿色和可持续方向发展。

李智助理教授简介

李智，助理教授。2006年获中国科学技术大学学士学位，2011年获美国芝加哥大学有机化学博士学位（导师Hisashi Yamamoto），2011-2014年于美国西北大学化学系Tobin J. Marks课题组进行博士后研究。2015年3月加入上海科技大学物质科学与技术学院担任助理教授，青年项目资助，2018年获得Thieme Chemistry Journal Award。

前沿科研成果

醌和内酯的氧化还原链式开环反应研究——制备醌式羧酸衍生物

醌类化合物的直接C-H官能团化一直受到化学家们的持续关注。2011年Baran等人率先发展了醌和硼酸酯的自由基的C-H键官能化反应（J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3292-3295），但无法实现醌的直接苄基化反应。李智课题组在研究对苯醌和异戊烯乙酸酯的[4+2]环加成反应时，意外地观察到醌的烷基化产物。进一步研究发现，该反应是通过一种少见的氧化还原链式反应机理进行，通过向反应体系加入少量还原引发剂Hantzsch ester，使得该反应的重现性和产率显著提高，最终实现了醌和烯丙基酯、苄酯的直接C-H官能团化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 8196-8200; Synlett 2018, 29, 1807-1813）。之后，作者试图应用该反应合成抗哮喘药Seratrodast，但最终只合成出Seratrodast乙酯或甲酯，简单的条件筛选没有成功令其水解得到相应药物分子。于是，作者猜想苄基内酯是否也可以作为亲电试剂参与到苯醌的氧化还原链式反应，在构建新C-C键的同时向醌类化合物直接引入羧基侧链。在进行反复的实验优化之后，作者成功地实现了醌和五至八元环酯的开环反应，制备了结构多样的醌式羧酸衍生物。该反应条件温和，具有氧化还原经济性和100%原子经济性（图2）。

图2. 醌和内酯的氧化还原链式反应

（Org. Lett.）

作者以2,6-二甲基对苯醌和γ-苯基-γ-丁内酯为模板反应进行开环反应研究，通过大量的反应条件优化，发现在4 mol% Hf(OTf)₄和4 mol%还原引发剂Hantzsch ester催化下，三氟甲苯作为溶剂，70 ℃条件下搅拌反应6小时，以73%的分离产率成功得到醌式羧酸产物。之后作者以2,6-二甲基对苯醌为代表性醌，对含有不同官能团的五元环酯进行底物范围考察，发现该反应要求在五元环酯的γ位必须含有一个与反应位点共轭的芳基、杂芳基或者烯基官能团，简单的γ-烷基内酯在Hf(OTf)₄催化下无法实现C-O键断裂。该反应对杂原子（F, Cl, Br）、甲氧基、甲硫基、硼酸酯基、烯基具有兼容性。当环酯γ位芳基上含有强吸电子基（酯基、氰基）时，无法和苯醌进行开环链式反应。之后，作者发现六元环酯和七元环酯均可参与苯醌的氧化还原链式反应。为了演示该方法的实用性，作者对抗哮喘药Seratrodast分子进行了简单全合成。作者以四步44%的总产率合成了八元环酯8-phenyloxocan-2-one，然后和三甲基对苯醌进行反应，以67%产率成功合成了Seratrodast药物分子。接着作者对含有不同取代基的醌类化合物范围进行研究。大部分甲基、甲氧基取代的苯醌和不同的五元环酯进行反应，均给出较好的产率；具有一个甲基或叔丁基的对苯醌会选择性地在5位进行单官能团化；取代的萘醌也是很好的亲核试剂（图3）。

图3. 代表性底物范围研究

之后，作者又尝试了2,6-二甲基对苯醌和γ-烯基γ-内酯的反应，由于空间位阻的原因，反应位点从γ位转移到烯基的端基位，核磁NOE实验表明产物以E-构型为主。当使用γ-烯基-γ-甲基-γ内酯时，作者总是分离得到内酯结构保持的产物，核磁监测表明开环产物中间体A可以在反应体系中缓慢地进行环化反应。此反应若以当量的BF₃∙Et₂O作为催化剂，可以给出较高的产率（图4）。

图4. 醌和γ-烯基γ-内酯的氧化还原链式反应

（来源：Org. Lett.）

为了进一步阐述氧化还原链式反应的本质，作者对该反应机理进行了深入研究（图5）。当在反应体系中使用0.5当量的Ag₂O代替还原引发剂Hantzsch ester时，反应无法给出目标产物。实验结果表明强的氧化环境会消耗实际参与反应的活性中间体氢醌，抑制了关键的傅-克烷基化反应。在标准反应条件下，作者使用ee较高的五元环酯（31，79% ee和32，90% ee）和2,6-二甲基对苯醌进行氧化还原链式开环反应，得到具有较低ee值的醌式羧酸产物，结果表明内酯在开环反应过程中产生了完全的碳正离子中间体或者紧密离子对中间体，具体情况可能取决于芳基基团的共振效应。

图5. 氧化和还原链式反应机理研究

（来源：Org. Lett.）

总之，作者发展了一种高效的、原子经济的、氧化还原经济的醌和多元环酯的C-H官能团化反应，该反应经历了独特的氧化还原链式反应机理，合成了大量的醌式羧酸衍生物，为基于醌类化合物的药物化学和材料研究开拓了新方向。本次研究工作由上海科技大学博士生徐小龙独立完成，项目得到了国家自然科学基金面上项目（项目号：21673141）、上科大科研启动基金和“青年千人”计划启动基金的支持。

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