【人物与科研】厦门大学叶龙武教授课题组：基于炔酰胺的[1,3]-重排串联反应立体选择性合成中环内酰胺

导语

重排反应因其高成键效率和高原子经济性，在有机合成化学中具有广泛应用。[3,3]-重排反应往往历经椅式过渡态，具有高立体专一性，已被广泛研究。而 [1,3]-重排反应往往涉及到离子对中间体，立体专一的[1,3]-重排一直以来极具挑战，相关报道则很少（图1）。近日，厦门大学叶龙武教授课题组通过无金属Brønsted酸催化的炔酰胺烷氧化/[1,3]-重排串联反应，成功实现了系列中环内酰胺化合物的立体选择性合成。相关成果在线发表于Nature Communications （DOI: 10.1038/s41467-019-11245-2）。

图1. [3,3]-重排与[1,3]-重排反应对比

（来源：Nat. Commun.）

课题组一直致力于炔烃转化的选择性控制与杂环结构多样性合成研究。主要研究通过导向基策略和环张力策略，发展了系列基于反马氏或形式上的反马氏加成反应，实现了炔烃反应区域选择性的控制，为系列功能杂环分子（具有药物核心骨架）的多样性合成提供了全新的合成方法，并成功将之应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文50余篇，其中包括Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem. Sci., ACS Catal.等IF>9.5论文15篇，Green Chem., Chem. Commun., Org. Lett.等IF>6论文18篇。通讯作者论文被引用1600余次（h-index: 37 http://www.researcherid.com/rid/B-5665-2012），其中6篇为ESI高被引论文，2篇研究论文单篇被引>140次，1篇研究论文入选2017年英国皇家化学会Top 1%高被引文章（2015-2016）。

叶龙武教授简介

叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，课题组长。2003年本科毕业于浙江大学。2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所金属有机国家重点实验室，师从唐勇院士。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。获得福建省杰出青年科学基金 （2015）、国家自然科学基金“优秀青年基金”（2016）、Thieme Chemistry Journals Award（2016）、福建省青年拔尖人才（2017）、厦门大学“田昭武学科交叉奖”一等奖（2019）等。

前沿科研成果

基于炔酰胺的[1,3]-重排串联反应立体选择性合成中环内酰胺

中环内酰胺化合物广泛存在于天然产物、生物活性分子中。然而由于成环过程中熵和焓的阻碍，此类中环内酰胺的构建一直是有机合成化学中的挑战性课题。目前，人们仅能通过贵金属催化的环加成反应等有限的方法来构建中环内酰胺化合物。受课题组前期炔酰胺烷氧化/[3,3]-重排串联反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 4015; Chem. Sci. 2019, 10, 3123）工作的启发，作者利用炔酰胺的特殊反应特性，实现了无金属Brønsted酸催化的炔酰胺烷氧化/[1,3]-重排串联反应，并利用此类反应成功构建了一系列功能中环内酰胺化合物（图2）。

图2. Brønsted酸催化的炔酰胺烷氧化/[1,3]-重排串联反应

（来源：Nat. Commun.）

作者首先尝试了一系列典型的金催化剂及Lewis酸催化剂，发现在大部分催化剂条件下该反应均可进行，并以中等产率得到八元环内酰胺产物。通过Brønsted酸催化剂筛选发现，HOTf催化剂的当量对反应产率起到关键作用，最终确定该炔酰胺烷氧化/[1,3]-重排反应的最佳催化剂当量为0.5 mol %的HOTf。通过底物普适性研究发现，该串联反应底物适用范围广、产率普遍较高、可得到多种类型的苯并[d]吖辛因酮类八元环内酰胺产物（图3） 。

图3. 底物普适性研究：苯并八元环内酰胺的合成

（来源：Nat. Commun.）

在上述底物范围的基础上，作者合成了一系列烯丙醇类炔酰胺底物，研究发现在该反应体系中完全没有观测到[3,3]-重排产物，只能观测到[1,3]-重排产物。进一步地，他们将该串联反应成功应用到了苯并九元环内酰胺、杂环并八元环内酰胺的合成中（图4） 。

图4. 其他类型八元环内酰胺及九元环内酰胺的合成

（来源：Nat. Commun.）

在外消旋反应得到满意结果后，作者利用去对称化策略实现了手性Brønsted酸催化的不对称烷氧化/[1,3]-重排串联反应。初步的底物普适性研究发现，该反应具有较好的官能团容忍性，这将为课题组进一步关于炔酰胺的不对称反应研究奠定基础（图5）。

图5. 底物普适性研究：手性苯并八元环内酰胺的合成

（来源：Nat. Commun.）

为进一步证明该反应的潜在应用价值，作者对反应进行了克量级放大及产物衍生化，包括SmI₂脱保护、甲基化、氧化等（图6）。此外，他们对所合成的中环内酰胺产物进行了生物活性测试，并发现大部分化合物具有一定的抗癌活性。

图6. 克量级反应及产物衍生化

（来源：Nat. Commun.）

在一系列机理实验及理论计算的基础上，作者提出了该反应的机理（图7） 。首先，在HOTf的活化下炔酰胺1a转变为联烯亚胺正离子中间体A，随后接受分子内羟基进攻得到双键为单一E式的八元环烯基醚中间体B。在中间体B基础上离去一分子HOTf得到关键中间体6a，同时催化剂再生。最终，中间体6a在加热条件下发生[1,3] O-to-C重排得到顺式苯并[d]吖辛因酮产物2a。当使用手性Brønsted酸作为催化剂时，手性控制步骤动力学拆分发生在第一步烷氧化阶段。其配位模型可能为：手性Brønsted酸先给出质子以活化炔酰胺得到联烯亚胺中间体A’，并且手性Brønsted酸负离子A*^-分别与分子内OH以氢键形式络合，以及与联烯亚胺N⁺离子以正负离子对形式相互作用。这样相当于形成了一个大的分子内刚性络合物，可以很好地控制烷氧化中间体6a的手性，进而最终控制目标产物的对映选择性。

为了进一步研究[1,3] O-to-C重排过程的非对映选择性控制，作者开展了DFT理论计算。对(R)-6a中间体的重排过程研究表明，在两种非对映异构体重排产物形成过程中所需要经历的C-O键断裂过渡态分别为TS_cis和TS_trans。同时，形成目标顺式产物2a_cis经历的过渡态TS_cis能量比反式产物2a_trans经历的过渡态TS_trans低9.7 kcal/mol。综合实验结果得出，该重排过程中产物非对映选择性是由动力学因素控制的。

图7. 反应机理

（来源：Nat. Commun.）

综上所述，作者利用炔酰胺这一类活化的炔烃，实现了无金属Brønsted酸催化的烷氧化/[1,3]-重排串联反应，立体专一性地构建了一系列功能中环内酰胺化合物。此外，作者通过手性Brønsted酸催化的平行动力学拆分策略，合成了一系列手性中环内酰胺化合物。最终的产物衍生化和生物活性测试，为该类反应的进一步应用奠定基础。

该研究工作主要由叶龙武课题组2016级博士生周波完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助。实验中用到的手性螺环膦酰胺催化剂由南开大学周其林院士和朱守非教授课题组提供，理论计算部分由南开大学彭谦教授课题组完成。特别感谢邓贤明教授课题组在生物活性测试和郑南峰教授课题组在单晶解析方面提供的帮助。研究工作得到国家自然科学基金委（21772161、21622204、21625204、21702109、21890722）、厦门大学校长基金（20720180036）、国家基础科学人才培养基金项目（J1310024）、教育部和创新团队发展计划等资助。

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