【人物与科研】南开大学黄有教授课题组：DABCO促进的对氨基苯醌的[3+3]环化反应：构筑官能化的1,2,4-三嗪酮衍生物

导语

1,2,4-三嗪类杂环化合物广泛存在于医药分子中，具有重要的应用价值。开发简洁高效的合成方法将为此类化合物的合成提供全新的构筑策略。近日，南开大学黄有教授课题组开发了DABCO促进的基于对氨基苯醌的[3+3]环化反应，实现了该类骨架的高效合成（图1，Chem. Commun. DOI: 10.1039/C9CC05276C）。

图1 DABCO促进的对氨基苯醌的[3+3]环化反应

（来源：Chem. Commun.）

黄有教授课题组简介

黄有教授课题组现有研究人员10人，包括教授1名，博士研究生6名，硕士研究生3名。目前课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。目前，该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J.等国际化学期刊发表论文80余篇。

朱晏楠，文章第一作者。2012年考入山东师范大学，并于2016年获得理学学士学位。同年考入南开大学师从黄有教授攻读硕士学位，2018年转为博士研究生，从事有机膦催化反应研究。

前沿科研成果

DABCO促进的对氨基苯醌的[3+3]环化反应：构筑官能化的1,2,4-三嗪酮衍生物

1,2,4-三嗪类杂环化合物广泛存在于医药及生物活性分子中，具有重要的应用价值。而传统的合成这类骨架的方法往往需要多步反应，操作繁琐。有些方法还需要加入强氧化剂和过渡金属催化剂。为解决此类问题，近日，南开大学黄有教授课题组开发了DABCO促进的基于对氨基苯醌的[3+3]环化反应，实现了该类骨架的高效合成。该反应条件温和、反应时间短、底物范围广泛，并且能够实现克级合成制备。该工作发表在Chem. Commun.上（DOI: 10.1039/C9CC05276C)，南开大学化学学院博士研究生朱晏楠为第一作者。

图2. 具有1,2,4-三嗪结构的药物分子

（来源：Chem. Commun.）

作者选用对氨基醌1a与肼基氯2a作为模板底物，筛选了几种常见的Bronst碱和溶剂。发现当使用DABCO和乙腈分别作为碱和溶剂时，能达到最高48%的收率（表1）。在此基础上加入催化量的碳酸铯时，收率明显提升。作者认为可能是碳酸铯促进了对氨基醌1a中活性氢的氢转移。最终，作者筛选出最优反应条件：2当量的DABCO作为碱，20 mol%的碳酸铯作为添加剂，乙腈作溶剂，1a与2a在40 ℃下反应5 h，能以69%的收率得到目标产物3aa。

表1. 条件筛选

（来源：Chem. Commun.）

得到最优反应条件后，作者考察了底物适用性。从图3结果可以看出，该反应具有很好的底物普适性。针对不同取代基的对氨基苯醌和肼基氯，该[3+3]环化反应都能很顺利地进行，并以较好到很好的收率得到相应的1,2,4-三嗪酮衍生物。产物3da的绝对构型可通过X-ray单晶衍射得到确认。

图3. 底物拓展

（来源：Chem. Commun.）

为了验证该方法的应用性，作者进行了相应的克级规模制备实验和产物衍生化。图4结果表明，该反应能够在同样条件下实现克级规模制备，且能以73%的收率和单一的非对映异构体得到目标产物3aa。产物3aa中的羰基可以通过硼氢化钠还原得到单一非对映选择性的产物4。

图4 克级实验和产物衍生化

（来源：Chem. Commun.）

最后，作者提出了可能的反应机理（图5）。首先，肼基氯2a在DABCO的碱性作用下脱除一分子的氯化氢生成两性离子中间体A。同时，对氨基醌1a在碱的作用下脱去一分子氢离子生成亲核性中间体B。二者发生[3+3]环化生成中间体C，最后得到一分子氢离子生成最终的1,2,4-三嗪酮衍生物。

图5 可能的反应机理

（来源：Chem. Commun.）

总结：该方法基于对氨基醌和肼基氯，通过一种新的DABCO促进的[3+3]环化反应过程，可以一步高效合成官能化的1,2,4-三嗪酮衍生物。该反应条件温和、操作简单，为新型1,2,4-三嗪类杂环化合物的合成提供了一种方便、高效的策略。

该研究得到了国家自然科学基金委（21672109, 21871148, 21472097, 21172115, 20972076），天津市自然科学基金（15JCYBJC20000,10JCYBJC04000, 05YFJMJC00600）和南开大学的资助。

关于人物与科研

在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天，中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域，在追求创新驱动的大背景下，国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，CBG资讯、ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注他们的研究，倾听他们的故事，记录他们的风采，发掘他们的科研精神。欢迎联系：[e-mail]