【人物与科研】上海有机所施世良研究员课题组：氮杂环卡宾-镍催化的多氟芳烃的不对称C-H烷基化反应

导语

由于氟原子具有最强的电负性，可以调节分子的极性、构象、pKa值以及代谢稳定性等，向药物分子的结构中引入多氟芳烃往往可以调节其理化性质及生物活性；在材料科学方面，通过控制多氟芳烃中的多个C-F键的方向可以得到高度极化的分子，作为介电材料在液晶中使用（图1）。因此，多氟芳烃类化合物的构建和官能团化在有机合成化学中变得愈发重要。其中，多氟芳烃C-H键的直接官能团化是最经济的方法。目前该领域仅有一些消旋反应的例子被报道。近日，中国科学院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室的施世良研究员课题组首次实现了多氟芳烃的催化不对称C-H键官能团化反应。他们利用课题组发展的手性氮杂环卡宾（NHC）配体，实现了廉价金属镍催化的多氟芳烃的不对称C-H烷基化反应，高效构建了手性多氟四氢萘类化合物。该类化合物是四氢萘和多种杂环的生物等排体，被广泛应用于药物设计中。相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.201907387）。

图1. 含有多氟芳烃和多氟四氢萘的一些重要天然产物、药物及材料

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

施世良研究员课题组简介

课题组合影

施世良研究员课题组一直致力于新型手性氮杂环卡宾配体的设计、合成及其在重要不对称催化反应中的应用。他们相继发展了ANIPE和SIPE等系列新型C₂对称的大位阻手性NHC配体 （Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 1376; ACS Catal. 2019, 9, 1; J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5628; J. Am. Chem. Soc. 2019, DOI: 10.1021/jacs.9b08578）。由于氮杂环卡宾配体独特的立体和电子效应，其金属络合物可活化惰性底物，催化一些目前难以实现的重要反应，故发展新型优势手性NHC配体具有重要意义。课题组常年诚聘有机合成和高分子合成等相关专业博士后与科研助理，同时欢迎硕士、博士研究生和联培生联系加入课题组。

施世良研究员简介

施世良，中科院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室研究员。2011年在日本东京大学获博士学位，师从Masakatsu Shibasaki教授和Motomu Kanai教授。2011年至2012年，继续留在MotomuKanai教授实验室从事JSPS博士后研究。2013年至2016年，在美国麻省理工学院Stephen Buchwald教授实验室从事博士后研究。2016年6月起就职于中科院上海有机化学研究所。施世良研究员在Nature, Science, Nature Chemistry, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed.等国际著名学术期刊发表研究论文二十余篇。2019年获Thieme Chemistry Journals Award。目前承担国家自然科学基金委面上项目和重大研究计划培育项目，参与基金委重大项目和中国科学院战略性先导科技专项（B类）等项目。

前沿科研成果

氮杂环卡宾-镍催化的多氟芳烃的不对称C-H烷基化反应

图2. 手性多氟四氢萘类化合物的合成及其挑战

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

手性多氟四氢萘类化合物是四氢萘和多种杂环化合物的生物等排体，广泛存在于各类药物分子结构中，其合成研究对新药设计具有重要意义。但是目前该类化合物没有有效的不对称催化合成方法报道。用于合成四氢萘类化合物的经典方法，例如付克烷基化反应和萘的不对称氢化反应，由于难以控制区域和立体选择性等问题，均不能用于手性多氟四氢萘类化合物的合成。施世良研究员课题组设想是否可以利用简单易得的连有烯烃的多氟芳烃为底物，通过镍催化的多氟芳烃的不对称C-H环化反应来实现该类化合物的高效合成。然而，镍促进的烯烃异构化副反应、C-H键和C-F键的化学和区域选择性活化、C₆F_n-Ni键的低反应性以及产物对映选择性的控制等问题使得该策略充满挑战（图2）。尽管如此，他们使用课题组发展的新型手性NHC配体ANIPE（L1，图3）却以定量的收率和优秀的对映选择性（91% ee）得到手性多氟四氢萘化合物2a。他们通过进一步的优化，确定了最优反应条件，发现饱和手性NHC配体SIPE（L3）适用于烷基取代的烯烃底物（93-99% ee），大位阻手性NHC配体DM-ANIPE（L2）适用于非烷基取代的烯烃底物，包括苯乙烯、丁二烯和烯胺等（86-99% ee）。

图3. 一些手性氮杂环卡宾配体

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该反应的底物范围广，不同氟原子个数和取代方式的多氟苯类底物，以及含有各种杂环和官能团，甚至是含有活泼氢的苯酚和酰胺类底物，都能很好地兼容。反应具备优异的区域和立体选择性，完全得到endo-关环产物，36个例子的平均ee值高达94.7%。同时，反应的化学选择性单一，没有C-F键断裂反应发生。有意思的是，在结构中没有氮或氧原子的情况下，产物可以通过简单的过滤操作获得纯品，可见该反应的高度专一性。另外重要的是，反应可以顺利放大至克级规模，并且可用于一些高度官能团化的药物衍生物的后期修饰（4和5），这可能对新药设计、开发起到启示作用（图4）。

图4. 镍催化的多氟芳烃的不对称C-H环化反应的底物范围

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

基于多氟芳烃的C-H键官能团化方法，他们将多氟四氢萘进行多种转化，产物的对映选择性可以完全保持。如图5所示，通过钯催化的芳基化和杂环芳化得到联苯化合物6和7；通过镍催化的C-H键烯基化反应得到多氟取代的苯乙烯化合物8。另外，通过镍催化的氢化脱氟反应得到手性的四氢萘化合物9，实现了形式上的烯烃分子内不对称氢芳基化反应。

图5. 手性多氟四氢萘类化合物的转化

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，他们对反应的机理进行了研究。氘代实验显示氘原子完全由多氟苯转移到产物的苄位（图6A）；分子内和分子间的动力学同位素实验（KIE=1.5）均表明C-H键的断裂可能不是决速步（图6B）；同位素扰乱实验并未观测到交叉产物的生成（图6C），说明反应可能经历了直接的氢转移过程（图6D，patha）。虽然C-H键与Ni(0)氧化加成再烯烃插入的机理暂时不能完全排除（图6D，pathb），但是无论反应经历何种机理，该类大位阻、强供电子性质的手性氮杂环卡宾配体（L1-3）的使用，是实现高反应活性以及化学、区域和对映选择性精准控制的关键。

图6. 反应机理研究

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

该研究工作报道了首例多氟芳烃的不对称催化C-H官能团化反应，为手性多氟四氢萘类化合物的高效合成提供了新方法。这一成果近期发表在《德国应用化学》杂志上（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, DOI: 10.1002/anie.201907387），该论文作者依次为：蔡援，叶小东，刘升，施世良。上述研究工作得到了国家自然科学基金委，中国科学院战略性先导科技专项（B类），金属有机化学国家重点实验室的大力资助。

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