JACS：铬催化的选择性C(sp2)-C(sp3)偶联反应

过渡金属催化的C(sp²)-C(sp³)偶联反应可以用于构建复杂有机分子，是一类重要的有机反应。虽然Pd和Ni催化剂应用非常广，其他的“第一行过渡金属”（如Fe、Co等）也得到了广泛应用。这些金属廉价低毒，具有一定的优势。最近，低价Cr盐由于含量丰富，毒性较低（低于Fe盐）而得到了极大的关注，Knochel课题组利用低价Cr盐实现了芳基及杂芳基卤代物与烷基格氏试剂的偶联反应。Zeng课题组也利用低价Cr盐实现了导向基协助的C-O及C-N活化反应。

1977年，Hiyama课题组采用当量的Cr试剂实现了醛的区域选择性烯丙基化反应。另外，1,3-二丁烯的立体选择性的1,2-双官能团化也可用Cr/Co催化剂协同实现，Zhang和Glorius课题组也报道了光/Cr协同催化醛的不对称烯丙基化反应。尽管取得了这些不错的进展，Cr催化的区域选择性及立体选择性的C(sp²)-C(sp³)偶联反应仍旧没有实现。过渡金属催化的格氏试剂或有机锌试剂与二级烷基卤代物（烷基溴或烷基碘）可以用Fe、Co或Ni催化剂实现，然而过渡金属催化的烷基格氏试剂或有机锌试剂与烯基或杂芳基碘化物的区域选择性偶联却主要依赖于Pd催化剂。

另一方面，易得的苯酚或烯醇衍生物是一种环境友好的亲电试剂，可在3d过渡金属催化下与有机金属试剂进行偶联反应。然而，利用原子经济性更高、稳定性更好的烯基乙酸酯来进行相似反应却报道较少。Gosmini课题组报道了乙烯基乙酸酯与芳基卤代物的还原偶联反应，然而底物范围较窄。随后，Ackermann课题组报道了烯基乙酸酯参与的Co催化的C-H活化反应。烯基乙酸酯参与的偶联反应直到最近才被Jacobivon Wangelin及Knochel课题组报道。另外，Frantz报道了Fe催化的烯醇氨基甲酸酯与格氏试剂的立体选择性偶联反应。最近，德国慕尼黑大学的Paul Knochel课题组报道了Cr催化的芳基格氏试剂与烷基卤代物的区域选择性偶联反应，并将这一体系扩展到烯基乙酸酯与烷基格氏试剂的偶联反应。该反应条件温和，区域选择性高。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b08586）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先采用芳基溴化镁1a与1,4-二取代的环己基碘2a为模板底物进行条件优化（Table 1），通过对配体、温度及反应物的比例进行优化，确定了反应的最优反应条件为：CrCl₂为催化剂、THF为溶剂，0-23 ℃下反应16小时，最终底物以91%的收率及97:3的dr值得到偶联产物。值得一提的是，反应中不加配体对于反应具有促进的作用。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。苯基、烷基取代的1,4-二取代的环己基碘化物均能与相应的格氏试剂得到目标产物。OTBs、氨基等官能团也能兼容反应条件。另外，甾体衍生物（包括氘代的甾体衍生物）也能参与到反应中，以中等偏上的收率得到目标产物。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

随后，作者将这一体系扩展到格氏试剂与烯基乙酸酯的偶联中，实现了烷基格氏试剂的烯基化反应。其中，色满酮衍生物及乙酰氧基环己苯甲酸酯类似物均能以良好的收率得到产物，重要的是，二级格氏试剂及叔丁基格氏试剂也能参与到反应中（Scheme 3）。紧接着，作者应用非环状的烯基乙酸酯进行偶联反应，卤素、甲氧基等官能团均能兼容反应条件。另外，(Z)构型及(E)构型的烯烃均能得到目标产物。最后，作者通过与Fe催化剂的对比实验，再一次突出了反应中良好的区域选择性（Scheme 4）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者通过对比实验、自由基钟实验及中间体捕获实验，提出了芳基格氏试剂与烷基卤代物的偶联反应反应经单电子自由基机理，而烯基乙酸酯与烷基格氏试剂的偶联为非自由基过程。

小结：Paul Knochel课题组报道了Cr催化的化学选择性及区域选择性地偶联反应，无需配体参与、反应高效、条件温和、选择性高。后期机理实验表明反应中原位生成的低价Cr物种可能是催化反应的活性物种。

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●JACS：非活化烯烃的选择性脱胺烷基化反应●Angew：光诱导烷基醇的脱氧硼化反应●Angew：环烯基磺酰氟的合成及官能团化
●JACS：Ni催化非活化烯烃的双官能团化反应
●JACS：可见光诱导的卡宾插入反应