【有机】Angew：Aza-Piancatelli环化/Michael串联反应合成桥连四氢苯并[b]氮杂卓骨架
四氢苯并[b]氮杂卓类化合物是一类重要的含N杂环化合物，广泛存在于活性分子中（托伐普坦、贝那普利等）。因此，化学家发展了许多新型高效的策略来合成此类分子，进一步增加了分子的复杂性，丰富了分子的多样性。在这方面，桥连的四氢苯并[b]氮杂卓类化合物的合成仍旧是一个难点。最近，Porco课题组利用这类结构作为中间体合成了aza-rocaglate衍生物。但这些骨架制备困难，阻碍了对其潜在的生物活性的进一步研究。因此，发展一种一般性的方法来合成这些化合物不仅对于制药工业有着巨大的影响，而且也将填补这类分子合成的空白。为了解决这个挑战性的问题，最近，法国巴黎南部大学的Vincent Gandon和David Lebœuf采用aza-Piancatelli环化/Michael串联反应实现了桥连四氢苯并[b]氮杂卓衍生物的合成。反应以“一锅法”的方式进行，合成方法简便，采用酮类化合物及胺类结构作为“灵活”的合成前体，可用于多样性导向的分子合成。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 1002/anie.201911761）。值得一提的是，aza-Piancatelli环化后产生的取代基与Michael加成前体处于反式，这更有利于后续Michael串联加成的进行。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先采用磺酰胺取代的2-糠醇衍生物1a与4-碘苯胺2a为模板底物进行条件优化（Table 1），通过对溶剂、碱、催化剂用量、温度及反应时间等反应条件的优化，作者确定了最优的反应条件为：Ca(NTf2)2与nBu4NPF6为催化剂，Et3N为碱，甲苯与六氟异丙醇（3:1）为混合溶剂，底物在20 ℃下反应9 h，最终以91%的收率得到目标产物。另外，反应易于放大，当放大到5 mmol时，也能以86%的收率得到产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定了最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。富电性及缺电性的芳基碘化物均能参与到反应中，以良好的收率得到目标产物。另外，除了一级苯胺之外，N-烷基取代的苯胺及羟胺结构也能参与反应。随后，作者对苯磺酰胺的底物范围进行了考察，同样的，供电子及吸电子的取代基均没有影响。另外，三级2-糠醇结构也能得到目标产物。值得注意的是，苯酚结构也能作为Michael加成前体得到环化产物。将苯并磺酰胺结构替换为N-烷基磺酰胺结构后，能以中等的收率（30%-60%）得到目标产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，为了说明反应的实用性，作者对反应底物进行了后续衍生化，包括：1）对酮类基团的还原、烯丙基化；2）与产物中的芳基碘进行Sonogashira偶联；3）mCPBA介导的Baeyer-Villiger氧化；4）对N上保护基的脱除反应；5）Cu催化的分子间氢胺化反应生成相应吲哚化合物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Vincent Gandon和David Lebœuf从简单原料出发，结合aza-Piancatelli环化及Michael加成反应实现了桥连四氢苯并[b]氮杂卓骨架的首次合成。该反应官能团耐受性好，期望其能对药物化学研究产生积极的影响。