Angew：Pd/Cu协同催化实现选择性Heck-Sonogashira偶联
由于有机氟化合物特殊的稳定性、反应性及独特的生物活性，这类化合物在药物化学及农业化学中得到了广泛的应用。另一方面，手性3,3-二取代的吲哚酮母核广泛存在于天然产物及药物活性分子中，是一类重要的结构。因此，发展一类方法来合成含氟的3,3-二取代的吲哚酮类化合物具有重要的意义，引入氟原子可能会使吲哚酮类结构具有新的生物特性。事实上，在吲哚酮类化合物的C3位引入氟原子或三氟甲基基团确实能增加其生物活性。虽然不对称合成3-氟取代的吲哚酮类化合物的方法已有报道，但在吲哚酮类结构的C3位引入三氟甲基，同时形成四级碳的研究却很局限，Katayev课题组最近报道的不对称自由基三氟甲基化的方法是迄今为止唯一用来合成此类化合物的方法。
在最近几年里，苯胺连接的卤代芳烃与烯烃的分子间不对称Heck反应是合成手性吲哚酮类化合物的有效方法。然而，在这些不对称反应中，只有烷基或芳基取代的烯烃参与反应，具有三氟甲基取代的烯烃并不能有效地进行此类Heck类型的环化。事实上，三氟甲基取代的烯烃参与的Heck反应研究一直较少，这是由于潜在的β-氟消除反应。因此，发展三氟甲基取代烯烃参与的Heck类型的不对称环化反应来构建季碳中心具有一定的难度。最近，新加坡国立大学的Shaozhong Ge、Yixin Lu课题组报道了Pd/Cu协同催化的不对称级联Heck环化/Sonogashira偶联反应，合成了一系列三氟甲基取代的手性吲哚酮类化合物。另外，其他烷基或芳基取代的烯烃应用此体系也能以高ee值得到目标产物。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201913148）。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先作者选择邻碘丙烯酰胺类化合物1a与苯乙炔2a为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对手性配体、溶剂、碱、温度等反应条件的优化，作者确定了反应的最优反应条件：[(η3-C3H5)PdCl]2为钯源，CuI为铜源，L4为手性配体，DABCO为碱、叔丁醇为溶剂、磷酸银为添加剂，底物于80 ℃下反应20 h，最终以75%的收率及97%的ee值得到目标产物。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行了扩展（Table 2）。N原子上的取代基可以为甲基、PMB或苄基。苯环上的取代可以为卤素、甲基及甲氧基。另外，烷基及芳基的端炔均能参与到反应中。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
应用此类方式来构建具有季碳中心的吲哚酮类化合物的研究之前几乎没有，所以作者后续又对没有三氟甲基取代烯烃的邻碘丙烯酰胺类化合物进行了进一步探索（Table 3）。通过条件的再优化后，作者选择L2作为手性配体，反应具有良好的官能团耐受性，甲氧基甲基、硅氧基醚、氯、溴、氰基及酯基均能兼容反应条件。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了说明反应的实用性，作者对产物进行了后续转化（Scheme 1），包括：1）N原子上保护基的去除；2）产物中硅基保护基的去除；3）三键与吲哚酮母核中苯环的环化反应；3）经半还原-臭氧氧化过程生成手性醛化合物；4）实现了5-HT6/7受体拮抗剂EGIS-12,233的对映选择性合成。
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
小结：Ge、Lu课题组发展了一种高对映选择性的方法来合成具有季碳中心（包括具有三氟甲基取代的季碳）的吲哚酮类化合物。反应经Pd/Cu协同催化的Heck/Sonogashira过程，具有良好的对映选择性及官能团耐受性，为吲哚酮类化合物的合成提供了一种很好的方法。