【人物与科研】中国人民大学闫晓宇课题组：钌催化苯环的邻间位选择性氢氘交换反应

导语

氘标记化合物在有机反应机理分析、分析测试、材料科学、生命科学和医药学等领域有十分重要的应用价值。基于氘标记化合物的同位素稀释质谱法已广泛应用于定量分析，其受基质效应影响小，具有快速、准确、灵敏度高和重复性好等优点。为了避免待测物质中其它同位素的干扰，同位素稀释质谱法通常需要待测物质的内标中标记三个或者三个以上氘原子。近年来，化合物的选择性、多位点氘代反应一直是化学家们研究的热点。近日，中国人民大学闫晓宇课题组以钌为催化剂成功实现了苯环的邻间位选择性氘代，相关成果于近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03955）。

闫晓宇副教授课题组简介

课题组成立于2016年，目前组内共有9人，其中博士生5人，硕士生4人。课题组研究方向为金属有机化学、主族元素化学以及有机合成方法学等。

闫晓宇副教授简介

闫晓宇副教授2008年本科毕业于清华大学，2013年于清华大学获得博士学位。期间曾在日本北海道大学Takahashi教授课题组和加州大学河滨分校Bertrand教授课题组访问学习。2014至2016年，作为洪堡学者在德国维尔茨堡大学从事博士后研究，合作导师为Braunschweig教授。2016年加入中国人民大学并被聘为副教授。

前沿科研成果

钌催化苯环的邻间位选择性氢氘交换反应

向特定分子结构中引入C-D键，可以使用含氘的原料化学合成，也可以使用氢氘交换的方法实现。无疑第二种方法更具高效性，但是对方法的选择性提出了更高的要求。此前，已有大量研究利用Ru、Ir、Pd、Rh实现了对苯环邻位氢氘交换反应（图1a）。但是，苯环间位选择性氘代反应却具有较大挑战性，直到最近，科研人员使用U型模板做定位基团，实现了钯催化选择性间位氢氘交换反应（图1b）。自2011年Frost和Ackermann报道了Ru催化苯环间位官能化后，Ru对苯环间位官能化一直是研究热点，通过对反应机理的研究，现在一致认为是通过自由基历程实现间位的官能化（图1c）。然而在反应体系中不存在氘自由基，因此不能通过自由基的钌催化反应机理实现间位的氢氘交换反应。作者通过加入富电子的配体来改变活性中间体的电子密度，通过亲电取代历程实现氮杂环导向的苯环间位的氢氘交换反应。

图1 金属催化芳环选择性氢氘交换反应

（来源：Org. Lett.）

研究初期，作者以4-甲基苯基吡唑为底物进行相关的条件优化。通过对反应条件的筛选，发现以二氯双4-甲基异丙基苯基钌为催化剂，三苯基膦作为配体，醋酸银为添加剂，在d₄-AcOD中成功实现了苯环的间位高效率H/D交换，与此同时，苯环的邻位也实现了较高的氘代率。

图2 反应条件优化

（来源：Org. Lett.）

在确定最佳反应条件后，作者开始对底物的适用性进行了研究。首先，作者研究了以吡唑作为导向基的底物（图3）。位阻较大的取代基以及吸电子基团都会使间位氘代率降低。吡唑环上的取代基对苯环上的氘代率影响不大。

图3 吡唑作为导向基实现邻间位氢氘交换反应

（来源：Org. Lett.）

随后，作者又以吡啶和其它氮杂芳环为导向基对该反应策略进行了进一步研究（图4，图5），同样实现了苯环邻间位氢氘交换反应。

图4 吡啶作为导向基实现邻间位氢氘交换反应

（来源：Org. Lett.）

图5 其他氮杂芳环作为导向基实现邻间位氢氘交换反应

（来源：Org. Lett.）

小结：该研究成功实现了钌催化的苯环选择性邻间位氢氘交换反应，对反应底物的适用性进行了研究，发现该方法适用于多种导向基团，保持了较高的氘代率。此反应的反应机理与以往报道的钌催化间位官能化不同，是通过S_EAr历程来实现间位H/D交换，而不是以往常见的自由基机理，为实现钌催化芳基间位官能化提出了另一个可能的反应途径。

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