【人物与科研】武汉理工大学张成潘课题组：有机可见光催化[Me4N][SeCF3]对脂肪羧酸的氧化脱羧三氟甲硒基化反应研究

导语

三氟甲硒基（SeCF₃）由于具有独特的立体电子效应和亲脂性，近年来受到越来越多的关注。尽管含三氟甲氧基和三氟甲硫基的化合物已广泛应用到医药、农药和兽药领域，但是含三氟甲硒基的药物还未见报道。这可能是由于含三氟甲硒基的化合物数量匮乏、缺乏相关生物活性研究数据、以及合成方法比较有限所致。利用[Me₄N][SeCF₃]合成三氟甲基硒醚的方法已有一些报道，但这些方法几乎都是[Me₄N][SeCF₃]对亲电底物的反应，而关于[Me₄N][SeCF₃]与亲核底物的反应却鲜有报道。另外，游离的三氟甲硒基阴离子很容易被常见的氧化剂过度氧化成高价硒物种，因此将它应用到氧化偶联反应中具有很大的挑战。近日，武汉理工大学张成潘课题组利用可见光催化氧化的策略，在无过渡金属参与的条件下，实现了[Me₄N][SeCF₃]对脂肪羧酸的脱羧三氟甲硒化反应，相关成果发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.9b03941）。

张成潘教授课题组简介

课题组一直致力于功能性含氟有机物的合成与反应研究，在三氟乙基化反应、三氟甲硒基化反应、锍盐的芳基化反应等方面取得了诸多进展。迄今为止，课题组在国际知名期刊发表论文60余篇，被引用1900多次。目前，课题组有博士生2名，硕士生8名。

张成潘教授简介

张成潘，武汉理工大学化学化工与生命科学学院教授，博士生导师。2011年博士毕业于中科院上海有机化学研究所，2011-2012年在夏威夷大学David A. Vicic教授课题组从事博士后研究，2012-2014年在德州农工大学John A. Gladysz教授课题组从事博士后研究，2014年入职武汉理工大学，并入选湖北省“楚天学者”计划，武汉理工大学“15551人才工程”青年拔尖人才，武汉市青年科技晨光计划，湖北省第六批“百人计划”。

前沿科研成果

有机可见光催化[Me₄N][SeCF₃]对脂肪羧酸的氧化脱羧三氟甲硒基化反应研究

到目前为止，将SeCF₃直接引入有机骨架的方法大致可以分为以下三种：亲核、亲电和自由基三氟甲硒基化反应，涉及到的三氟甲硒化试剂主要包括Hg(SeCF₃)₂, CuSeCF₃, [(bpy)CuSeCF₃]₂, [Me₄N][SeCF₃], AgSeCF₃, ClSeCF₃和TsSeCF₃。在这些试剂中，[Me₄N][SeCF₃]由于具有热稳定性好、使用方便、价格低廉、易于制备等特点而成为当前最重要的三氟甲硒基化试剂之一。最近，张成潘课题组利用[Me₄N][SeCF₃]为三氟甲硒基源相继发展了镍催化的对芳基碘代物、溴代物和氯代物的三氟甲硒化反应（Org. Lett. 2017, 19, 3919-3922），无过渡金属和添加剂参与的对炔基高价碘试剂、有机卤代物、二芳基碘盐、芳基重氮盐、α-重氮羰基化合物的亲核三氟甲硒基化反应（Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 11502-11509, ACS Sustainable Chem. Eng. 2018, 6, 1327-1335）、以及对富电子芳烃C-H键的氧化三氟甲硒基化反应（Org. Chem. Front. 2019, 6, 2732-2737）。后者是首例无过渡金属参与的亲核性三氟甲硒基铵盐与亲核性底物之间的偶联反应。

图1 基于[Me₄N][SeCF₃]的部分三氟甲硒化反应

在以上研究工作的基础上，该课题组设想以自然界大量存在且廉价稳定的脂肪酸作为烷基源，利用绿色、高效的光催化策略，探讨脂肪酸的氧化脱羧三氟甲硒基化反应。作者以[Me₄N][SeCF₃]为三氟甲硒基化试剂、PhI(OAc)₂或NFSI为氧化剂、blue LED为光源、[Mes-Acr-Ph][BF₄]或[Mes-Acr-Me][BF₄]为光催化剂，在无过渡金属参与的条件下非常温和地对含有不同取代基的一级羧酸进行脱羧三氟甲硒基化反应。芳环上带有甲基、甲氧基、甲磺酰基、苯基、苯氧基、苯氧苄基、卤素、硝基等官能团的2-芳基乙酸衍生物，能以中等到良好的产率得到相应的三氟甲基苄基硒醚。值得一提的是，2-萘氧乙酸、2-(8-氯-1-萘硫)乙酸在标准条件下也能分别以65%和31%的产率得到目标产物。通过延长反应时间和用purple LED为光源，长链脂肪羧酸也能以中等的产率得到相应的三氟甲硒基化产物。

图2 [Me₄N][SeCF₃]在氧化剂和可见光作用下对脂肪羧酸的脱羧三氟甲硒化反应

（来源：Org. Lett.）

为了进一步验证该方法的有用性，作者还将该反应用到一系列药物和天然产物分子的后期修饰。值得高兴的是，伊索克酸、溴芬酸钠、吲哚美辛、软脂酸和油酸，能以42-88%的产率获得目标产物；对于典型的二级羧酸药物分子，诸如布洛芬、萘普生、普拉洛芬以及卡洛芬等也适用于该反应，三氟甲硒基化产物产率高达82%。酮羰基、游离氨基、酰胺、烯烃和杂环等均能在反应中耐受。1-金刚烷甲酸也能以55%的氟谱产率（36%的分离产率）得到目标产物。由此说明，该反应适用于二级和三级羧酸的脱羧三氟基硒化。

图3 [Me₄N][SeCF₃]对复杂脂肪羧酸的脱羧三氟甲硒化反应

（来源：Org. Lett.）

此外，作者还考察了可能的反应机理。首先，在标准反应中加入自由基抑制剂如BHT、1,1-二苯乙烯、diallyl-PTSA和TEMPO，三氟甲硒基化被抑制或完全阻止，表明该反应可能经历了自由基过程。同时，EPR实验也证实了烷基和三氟甲硒基自由基的生成。通过反应液的氟谱跟踪，作者发现反应中有CF₃SeSeCF₃中间体生成，并且随着反应的进行，原位生成的CF₃SeSeCF₃逐渐被消耗、同时目标产物的产率不断增加。由此说明，CF₃SeSeCF₃可能是反应的关键中间体。另外，开关灯实验证明该反应是光驱动的，即无光照时反应停止。综上，作者推测该反应可能经历了如下过程：首先，催化剂[Mes-Acr-Ph]⁺在可见光照射下生成[Mes-Acr-Ph*]⁺，与羧酸阴离子发生单电子转移，生成[Mes-Acr-Ph]•和酰氧自由基（I）。I脱去CO₂形成烷基自由基（II）。与此同时，[Me₄N][SeCF₃]在氧化剂作用下生成三氟甲硒基自由基，并自偶联成CF₃SeSeCF₃。三氟甲硒基自由基和CF₃SeSeCF₃均能与烷基自由基（II）反应，制备三氟甲硒化产物。最后，[Mes-Acr-Ph]•在氧化剂作用下重新生成[Mes-Acr-Ph]⁺，再进入下一个催化循环。其中，氧化剂的还原产物如(PhSO₂)₂N^‒、F^–和^–OAc阴离子，可用作碱使羧酸去质子化生成羧酸根，进而促进脱羧反应发生。

图4 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

综上，作者通过有机可见光催化的策略实现了亲核性[Me₄N][SeCF₃]对伯、仲、叔脂肪酸的氧化脱羧三氟甲硒基化反应。该反应条件温和、官能团兼容性好，且适用于对复杂羧酸的脱羧三氟甲硒化。这种绿色、高效的三氟甲基硒化策略有望在后面新药设计和开发中得到应用。

本文主要工作由武汉理工大学硕士生韩秋燕完成，部分工作由硕士生谭凯丽和本科生王浩男协助完成。该工作得到了国家自然科学基金、湖北省“百人计划”计划和武汉理工大学科研基金的大力支持。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

关于人物与科研

在科技元素在经济生活中日益受到重视的今天，中国迎来了“科学技术爆发的节点”。科技进步的背后是无数科学家的耕耘。在化学领域，在追求创新驱动的大背景下，国际合作加强，学成归国人员在研发领域的影响日益突出，国内涌现出众多非常优秀的课题组。为此，CBG资讯采取1+X报道机制，CBG资讯、ChemBeanGo APP、ChemBeanGo官方微博、CBG微信订阅号等平台合力推出“人物与科研”栏目，走近国内颇具代表性的课题组，关注他们的研究，倾听他们的故事，记录他们的风采，发掘他们的科研精神。欢迎联系：[e-mail]