【人物与科研】贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室潘卫东团队：汉防己甲、乙素衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究进展

导语

天然来源的活性分子一直是抗肿瘤新药研发的重要来源，双苄基异喹啉类生物碱结构多样、药理活性突出，通过对其进行结构衍生化无疑是新型抗肿瘤候选药物发现的重要途径之一。汉防己甲、乙素是来源于药用植物粉防己（Stephania tetrandra S. Moore）的具有18元独特大环结构的双醚键型双苄基异喹啉类生物碱，因具有抗肺纤维化、逆转肿瘤多药耐药等药理作用而引起了多个团队的重视。贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室（省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室）潘卫东团队自2007年便开始研究该类生物碱的分离纯化及生物学功能，并通过与香港大学中医药学院的冯奕斌教授合作发现汉防己乙素具有良好的抗肝癌细胞活性，同时发现其不同于汉防己甲素的诱导肝癌细胞凋亡作用机制，而是通过诱导肝癌细胞的自噬性死亡从而发挥抗肝癌活性。该研究成果发表在国际权威药理学杂志British Journal of Pharmacology（Br. J. Pharmacol., 2011, 164, 731-742）上。为了获得选择性更好、成药性更佳的抗肿瘤候选药物分子，近年来潘卫东团队一直致力于汉防己甲、乙素的后续结构修饰、全合成及抗肿瘤活性与机制研究，相关研究成果相继发表在European Journal of Medicinal Chemistry（Eur. J. Med. Chem. 2017, 127, 554-566; Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 1968-1980）和Molecules等杂志上。

潘卫东团队简介

潘卫东团队现有固定工作人员7人，其中具有博士学位者3人。现在站博士后2人、在读博士研究生2人、在读硕士研究生12人。主要从事基于天然产物的药物化学和合成方法学研究。

潘卫东研究员简介

男、44岁，博士生导师、贵州省政府特殊津贴获得者、贵州省省管专家。2005年10月毕业于法国巴黎第六大学分子化学专业并获理学博士学位，2005-2007年间曾在比利时Namur大学从事生物有机化学博士后研究。现任贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室（贵州医科大学天然产物化学重点实验室）研究员，省部共建药用植物功效与利用国家重点实验室副主任、学科带头人。先后入选中国科学院“西部之光”人才计划、贵州省“十、百、千”人才培养计划“百”层次人选、贵州省优秀青年科技人才。先后获得贵州省第十二届青年科技奖、省科技进步一等奖及省自然科学三等奖各1项。主要从事天然药物化学研究，主要研究方向有：1）天然药用活性先导化合物的发现、全合成及衍生物合成研究；2）植物源（单体或复方制剂）农药研究。先后主持科技部“重大新药创制”科技重大专项、国家基金（5项）等20余项科研项目。相关研究结果发表论文80余篇，其中以第一或通讯作者发表SCI论文50余篇；申请国内外专利8项，其中PCT国际专利2项（获得美国专利授权1项）。

前沿科研成果

贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室潘卫东团队汉防己甲、乙素衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究进展

汉防己甲、乙素是从药用植物粉防己中分离得到的双苄基四氢异喹啉生物碱，具有抗肿瘤生物活性。前期潘卫东团队对甲素的5,7,14位上进行了大量的结构修饰（具体结构和生物活性请参考文献Eur. J. Med. Chem. 2017, 127, 554-566; Eur. J. Med. Chem. 2018, 143, 1968-1980; Med. Chem. Commun. 2018, 9, 1131; Molecules 2017, 22, 1923)。特别是在7位酚羟基上引入苯甲酰基和14位上引入硝基对五种肿瘤细胞系（HEL, K562,MDA-MB-231,PC3和WM9）表现出了抗肿瘤作用。潘卫东课题组应用分子对接技术进行了靶点筛选，确定了Akt1为其潜在靶点。在此基础上设计合成了一系列汉防己乙素7位酯基衍生物，设计路线见图1。

图1、汉防己乙素7位酯基衍生物设计路线

（来源：Eur. J. Med. Chem）

该系列共合成25个汉防己乙素衍生物，并采用MTT法检测其对人白血病细胞系HEL和K562及乳腺癌细胞系MDA-MB-231, MCF-7的抗增殖活性。结果表明，2-噻吩甲酰氯取代7-OH氢（化合物3e）对这几种细胞珠表现出较好的抗增殖活性，且3e化合物对HEL细胞的细胞生长抑制与G0/G1细胞周期阻滞（图2）和通过抑制PI3K/Akt和MAPK途径诱导凋亡有关（图3）。

图2、3e对HEL细胞系细胞周期影响及诱导凋亡作用

（来源：Eur. J. Med. Chem）

图3、3e抑制细胞Hel 的PI3K/AKT and MAPK信号通路

（来源：Eur. J. Med. Chem）

为了进一步探索该化合物抑制Akt的机制，作者使用3e处理的HEL细胞进行了Akt激酶测定。分子对接分析确实发现3e和Akt之间的高亲和力相互作用导致激酶失活。

图4、预测3e化合物与蛋白Kat1的结合方式：3e与Akt1结合构像为灰色，汉防已乙素为黄色；B. 3e与Akt1平面相互作用；C. 汉防已乙素与Akt1平面的相互作用；D. 共晶配体G4K与Akt1的平面结合相互作用

（来源：Eur. J. Med. Chem）

这一成果近期发表于European Journal of Medicinal Chemistry（J. Yang, S. Hu, C. W. Pan et al. Fangchinoline derivatives induce cell cycle arrest and apoptosis in human leukemia cell lines via suppression of the PI3K/AKT and MAPK signaling pathway, European Journal of Medicinal Chemistry (2019), DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.111898）研究生杨津、胡晟操为论文共同一作。潘卫东研究员、Yaacov Ben-David、范艳华副研究员为共同通讯作者。此项研究工作获得了国家自然科学基金、贵州省科技基金与贵州省天然药物工程研究中心的资助。

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