【人物与科研】兰州大学张元课题组：可见光诱导的甘氨酸衍生物Csp3−H官能化反应用于制备多取代1,3-恶唑烷

导语

多取代1,3-恶唑烷是活性天然产物及药物分子中的常见结构单元，并且是重要的合成中间体，因而发展温和、高效的多取代1,3-恶唑烷合成方法引起了许多化学家的关注。近日，兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室张元课题组报道了通过可见光诱导的甘氨酸衍生物C_sp3−H官能化反应来制备多取代1,3-恶唑烷的新方法。相关成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00234）。

张元副教授简介

张元，兰州大学副教授，硕士生导师。2003年本科毕业于兰州大学化学化工学院化学专业。2008年于兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室获博士学位。2008年7月起任职于兰州大学功能有机分子化学国家重点实验室。目前主要研究兴趣为可见光诱导的合成方法学及功能化多孔有机聚合物（POPs）的合成和多相催化应用，迄今发表学术论文30余篇，获授权国家发明专利两项。

前沿科研成果

可见光诱导的甘氨酸衍生物C_sp3−H官能化反应用于制备多取代1,3-恶唑烷

C_sp3−H 氧化官能化反应被认为是一种最为直接和高效的构建C−C 键的合成方法。与传统构建C−C 键的偶联反应相比，这种新反应避免了繁琐的预官能团化和去官能团化过程，大大减少了反应步骤，具有很好的原子经济性。近年来，通过甘氨酸衍生物C_sp3−H 官能化反应来高效合成α氨基酸与杂环化合物逐渐引起研究者的广泛关注（图1）。但是此类反应通常需要用到剂量的氧化性试剂以及过渡金属催化剂，还有一些反应需要在较高温度下进行（图1a）。因此，从环境和实际应用方面来考虑，对于更“绿色”的催化体系和更温和反应条件的开发仍然是这一类反应亟需解决的问题。近十年来，可见光诱导的光氧化还原催化逐渐引起了人们的极大兴趣，并在有机合成中得到广泛应用。特别的是，可见光催化最近已被成功用于甘氨酸衍生物C_sp3−H 官能化反应。但是这些反应通常需要用到钌、铱等贵金属光敏剂（图1b），这可能会使这些反应体系在规模化和实用性上受到限制。鉴于这一点，张元课题组最近发展了一种可见光诱导的甘氨酸衍生物与芳基环氧化合物的形式[3+2]环加成反应，该反应可在室温和空气氛围下高效地制备一系列多取代1,3-恶唑烷类化合物（图1c）。在该反应中，甘氨酸衍生物首先与苄基碘之间形成一种电子供体-接受体（electron donor−acceptor，EDA）复合物，然后在可见光诱导下发生电荷转移。值得一提的是，与前述反应不同，该反应无需光催化剂、金属催化剂及其它氧化性试剂，为甘氨酸衍生物的C_sp3−H官能化反应提供了新的活化方式。

图1. 甘氨酸衍生物C_sp3−H 官能化反应

（来源：Organic Letters）

作者首先以甘氨酸乙酯、氧化苯乙烯为反应原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下（HI (30 mol %)，DCE/CH₃CN(20/1)，5 W blue LED）以67%的产率（8.5:1 dr）得到了目标产物。控制实验表明在该反应中可见光和空气均不可缺少。随后作者首先对甘氨酸衍生物的底物适用范围进行了考察（图2）。各种芳基取代的甘氨酸酯1均可以与氧化苯乙烯2a进行反应，芳环上取代基的位置和电子效应对反应效率和立体选择性影响较小，各种酯也对反应无明显影响。此外，除甘氨酸酯外，其它甘氨酸衍生物如甘氨酸酰胺、甘氨酸衍生二肽和α-氨基酮也可以很好地参与此反应。

图2. 甘氨酸衍生物的底物适用范围

（来源：Organic Letters）

作者也对环氧乙烷衍生物的底物适用范围进行了考察（图3）。各类芳基取代的环氧乙烷衍生物均可以顺利地进行反应。但是，当烷基取代的环氧乙烷作为底物时，此反应不能发生。

图3. 环氧化合物的底物适用范围

（来源：Organic Letters）

作者设计了一系列实验来研究此反应的机理（图4）。当向反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO时，该反应完全被抑制，并且可以通过高分辨质谱检测到TEMPO与烷基自由基的加成物，这表明此反应可能经历自由基过程。在标准反应条件下，苄基碘化合物7也可以和甘氨酸酯1a反应，通过紫外-可见吸收光谱可观察到1a和7混合后的红移现象，由此作者推测1a和7可形成EDA复合物。此外在标准反应条件下，亚胺9也可以和环氧2a反应，这表明亚胺9也是反应过程中的重要中间体。

图4. 机理实验

（来源：Organic Letters）

根据以上实验结果，作者推测了可能的反应机理（图5）。首先，氧化苯乙烯2a在HI作用下快速转化为苄基碘化合物7，甘氨酸酯1a（Donor）和7（Acceptor）形成EDA复合物A。随后，A在可见光诱导下发生电子转移，形成自由基离子对B，B可进一步解离为自由基C和D。随后自由基D被O₂氧化为苄基碘化合物7，与此同时O₂转化为O₂^−•（可被EPR检测到），O₂^−•从自由基C中提取电子和质子后得到亚胺9。最后，苄基碘化合物7和亚胺9反应生成中间体E，继而发生分子内亲核取代反应生成1,3-恶唑烷3a。

图5. 可能的反应机理

（来源：Organic Letters）

相关研究发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00234），第一作者为兰州大学杨枭荣博士生，通讯作者为兰州大学张元副教授。研究工作得到了国家自然科学基金和甘肃省自然科学基金的资助。

杨枭荣

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