【人物与科研】南阳师范学院张胜课题组：电化学还原缺电子烯烃的吡啶化反应研究

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导语

吡啶环作为最常见的杂环在多达60种FDA上市药物中存在，而且吡啶化合物还可以作为配体在有机金属催化中被广泛应用。因此，吡啶化合物的构建一直是人们的研究热点。其中，缺电子烯烃的吡啶化反应便是一种高效的方法。在这方面，Jui课题组利用贵金属光催化剂实现了脂肪缺电子烯烃的2-吡啶化反应。之后，黎书华课题组利用吡啶-硼的自由基策略实现了多种脂肪烯酮与4-氰基吡啶的加成反应。最近，Scheidt课题组同样利用光催化的策略实现了丙二酸酯烯烃的吡啶化反应，但是反应只适用于芳香取代基。综上所述，目前仍缺乏一种高效通用的方法去实现缺电子烯烃的吡啶化反应。近日，南阳师范学院张胜课题组与美国德州理工大学Michael Findlater课题组合作利用电化学还原的方法，在单电解池的条件下实现多种缺电子烯烃的吡啶化反应。相关成果在线发表于Org. Lett.（Org. Lett. 2020, 22, 3570-3575）。

张胜课题组简介

课题组成立以来一直致力于有机电化学合成、绿色化学以及不对称催化研究。发展了一系列电化学氧化的C-H键氧化反应、胺化反应、氟烷基化反应以及重排反应。相关工作以通讯作者或第一作者发表在J. Am. Chem. Soc, Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun., Green Chem.等高水平期刊, 其中三篇入选ESI 高被引论文，三篇为封面文章。

张胜老师简介

张胜，理学博士，南阳师范学院讲师，硕士生导师。2011年毕业于安徽大学，获学士学位。2016年毕业于中国科学技术大学，获博士学位，导师为汪志勇教授。2016年至今于南阳师范学院工作。期间2018年至2019年，以助理研究教授身份在美国Texas Tech University从事博士后研究，合作导师为李桂根教授和Michael Findlater教授。

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前沿科研成果

电化学还原缺电子烯烃的吡啶化反应研究

首先，作者以4-氰基吡啶作为吡啶源，烯酮2a作为模板底物（Scheme 3）。这一底物在先前的工作中一直未被研究。当选用ⁿBu₄ClO₄作为电解质，石墨棒为阳极，镍片为阴极，碳酸钠和Ni(acac)₂作为添加剂时反应可以获得最高产率（60 %）。当去除添加剂Ni(acac)₂后，反应只能获得38%的产率，说明镍盐在反应中有较好的促进作用，这种促进作用可能是来自于镍与4-氰基吡啶的配位作用。当反应不通电时，未能检测到目标产物。反应在分电解池的阴极部分进行时仍可较好地保持产率。由此说明，反应是通过电化学还原进行的。

（来源：Org. Lett.）

接下来，在最优的反应条件下作者对各种烯酮底物进行考察（Scheme 4）。研究表明，取代基的电子效应对反应的产率有一定影响（3b-3j），吸电子基导致反应的产率有所降低。不过值得一提的是BPin取代基在反应中可以很好地兼容，虽然反应的产率有明显降低，但是BPin取代基为后续的衍生化反应提供了可能性。作者还对取代基的位置效应进行研究（3k-3n），间位和邻位取代基都可较好的兼容。另外，反应也可以适用于稠环和杂环取代基（3o-3p）。多取代芳基烯酮会导致反应的产率有所降低（3q-3s），而改变烯酮中的R¹基团对反应影响较小（3t-3u）。当使用脂肪烯酮或是环状烯酮作为底物时（3w-3ac），反应的产率有所降低。最后，作者又考察了其他的氰基吡啶底物，2-氰基吡啶、3-氰基吡啶以及4-氰基-2-氟吡啶都不能给出相应的产物（3ad-3af），这可能是由于位阻效应导致吡啶氮难以与镍配位，从而降低了底物的反应活性。4-氰基-3-氟吡啶则可以被很好地转化成目标产物3ag，即使氟取代基在加成中有一定的位阻。此外，该反应还可以放大到克规模以上，反应的产率得到较好地保持（3a，51%产率）。

（来源：Org. Lett.）

在对烯酮底物进行研究之后，作者又将目光转向其他的缺电子烯烃（Scheme 5）。作者发现α,β-不饱和酯、腈、砜、丙二酸酯、内脂以及酰胺都可较好地适用于反应，而这是其他传统方法难以实现的。尤其是天然产物雌酚酮衍生的不饱和酯在反应中酮羰基得到了较好的保留（3al）。另外，含手性辅基的不饱和酰胺在反应中可以73%产率给出产物3ay，但是反应只能给出1/1的非对映异构体。

(来源：Org. Lett.)

之后，作者又通过一系列循环伏安实验研究最终提出了反应可能的反应路径（Figure 2）。首先，烯酮（2a）在阴极表面通过单电子转移生成阴离子自由基I，该中间体在Na₂CO₃促进下转化成烯醇式的自由基II，由于更大的共轭体系该中间体更加稳定。之后该中间体可以经过两种不同路径生成目标产物。路径a中，自由基II与4-氰基吡啶发生自由基加成生成中间体III，再进一步获得一个电子生成负离子IV，通过脱氰基、质子化最终给出3a。在路径b中，4-氰基吡啶获得一个电子生成自由基负离子V，中间体V与自由基II发生自由基偶联生成负离子VI，之后再通过类似的路径脱氰基、质子化最终给出3a。

（来源：Org. Lett.）

总之，张胜课题组利用电化学还原的方法在单电解池的条件下实现了多种缺电子烯烃的吡啶化反应。该方法适用于传统方法难以兼容的底物，具有不可替代的优势，且避免了贵金属催化剂和外加还原剂的使用。该工作得到了国家自然科学基金的资助，另外李桂根教授还为该工作的完成提供了宝贵的建议。

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