【人物与科研】南开大学汪清民教授团队：二酰基过氧化物对甘氨酸类衍生物α位烷基化合成非天然氨基酸

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导语

非天然氨基酸已被用于多个领域，如不对称合成和生物活性肽等。因此，开发肽和天然氨基酸的结构修饰方法受到越来越多的关注。目前研究最为成熟的方法是通过过渡金属催化实现的，但大多数都是用于侧链修饰，而且需要钯催化卤代物进行偶联，成本昂贵且对环境影响较大。近年来，通过光催化、廉价金属催化的方式得到了一定的发展，然而这些报道十分稀少，且都需要催化剂以及添加剂。因此，经济的、无金属的氨基酸结构修饰的方法仍是挑战。近日，南开大学汪清民教授团队在这一领域取得突破，以二酰基过氧化物作为烷基化试剂与氧化剂，在无金属以及添加剂的情况下，成功实现对甘氨酸衍生物N原子α位的烷基化反应，相关研究成果发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01574）。

课题组简介

课题组目前开展的研究工作包括：天然源农药的分离、鉴定、全合成及结构改造；新型高效的绿色化学农药的分子设计、合成、生物活性及构效关系；天然产物全合成及杂环分子骨架高效构筑；光催化下自由基反应构筑杂环分子。

前沿科研成果

二酰基过氧化物对甘氨酸类衍生物α位烷基化合成非天然氨基酸

南开大学汪清民教授课题组在杂原子邻位自由基反应方面做了一系列开创性的工作（Chem. Eur. J. 2017, 23, 10871；Org. Lett. 2018, 20, 5661；Chem. Eur. J. 2018, 24, 9269；Chem. Eur. J. 2018, 24, 11283；Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 287；Chem. Eur. J. DOI: 10.1002/chem.201901349；Org. Lett. 2019, 21, 4585；Chem. Commun., 2019, 55, 14813），并于近日实现了甘氨酸衍生物N原子α位的烷基化烷基化反应（Org. Lett. DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01574）。在光催化条件下，王锐课题组实现了铜介导的N邻位的C-H键直接官能团化，受其工作启发，作者尝试寻找一种经济的、无金属的氨基酸结构修饰的方法。

作者以二酰基过氧化物作为烷基化试剂与氧化剂，通过烷基自由基加成到亚胺中间体的途径实现甘氨酸衍生物的烷基化修饰（图1）。它可应用于多种甘氨酸衍生物、二肽和3,4-二氢-1H-喹喔啉酮类衍生物，并可进行克级制备，表明其可用于后期功能化。该反应的条件温和，有良好的官能团兼容性和底物适用范围，并且对于多种药物和天然产物可以进行后期官能团化修饰。

图1. 甘氨酸衍生物的烷基化

（来源：Org. Lett.）

作者以N-苯基甘氨酸乙酯、过氧化十二酰为原料对反应条件进行了优化。当使用乙腈做溶剂，反应温度为60 ^oC，反应浓度为0.2 M时，可以以74%的分离收率得到目标产物（表1）。

表1.反应条件的优化^a

^aReaction conditions, unless otherwise noted: 1a (0.2 mmol) and 2a (0.3 mmol) in MeCN (1 mL) were stirred in an 8 mL vial at 60 °C under Ar for 24 h. ^bIsolated yields are given. ^cunder air condition.  ^dN.R.= no reaction.

（来源：Org. Lett.）

得到最优条件之后，作者首先对甘氨酸衍生物的适用范围进行考察（图2）。芳香环上含吸电子取代基或供电子取代基时，均能得到较好产率（3ba-3ma）。此外，将其乙酯基团改变为甲酯基团也能得到较好产率（3na）；当酯基改变为酰胺时，其表现出更为优异的产率（3oa-3sa）。

图2.甘氨酸衍生物的适用范围^a

^[a]Reactions were performed on a 0.2 mmol scale. Isolated yields are given.

（来源：Org. Lett.）

随后作者对二酰基过氧化物的范围进行考察（图3）。对于不同的链长、末端带有五元环、六元环、异丙基以及叔丁基的链状烷烃均具有很好的耐受性(3ab-3ah)；此外，末端为酯基以及噻吩环对反应体系也兼容，但是对于二级、三级烷烃，并不能得到相应产物（3ai-3aj）。

图3.二酰基过氧化物范围考察^a

^[a]Reactions were performed on a 0.2 mmol scale. Isolated yields are given.

（来源：Org. Lett.）

为了考察该反应的实用性，作者对反应进行了克级制备，并以两种二肽以及一个喹喏啉酮类化合物进行了后期官能团化修饰，均得到了较好收率（图4）。

图4.后期官能团化研究^a

^aReactions were performed on a 0.2 mmol scale. Isolated yields are given.

（来源：Org. Lett.）

为了理解这个反应的机理，作者展开了深入的研究（图5）。在反应体系中加入自由基抑制剂TEMPO时，该反应被完全抑制，并捕获到相应的烷基自由基。当使用2l作为反应底物时，以35%的产率得到关环的产物，这两个反应均证明了烷基自由基的存在。在以1t作为反应底物时，作者成功的得到了烷基化后的产物，这说明1t应为反应中存在的中间体。

图5.机理研究

（来源：Org. Lett.）

最后，作者提出了反应可能的机理（图6）。在加热条件下，二酰基过氧化物均裂产生相应的羧基自由基，该羧基自由基可进一步脱羧产生相应的烷基自由基A，同时该羧基自由基还可氧化甘氨酸衍生物（1a）为相应的亚胺中间体B，烷基自由基A对亚胺中间体B进行自由基加成得到自由基中间体C，该中间体对体系中的氢源进行攫取，得到最终产物。

图6. 可能的机理

（来源：Org. Lett.）

这一成果近期发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01574），该论文的第一作者是南开大学元素所的田浩博士，通讯作者是南开大学汪清民教授。上述研究工作得到了国家重点研发计划（2018YFD0200100）和国家自然科学基金（21732002, 21672117）的资助。

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