【人物与科研】南京工业大学毛建友课题组：氮杂环卡宾与钯协同催化的γ,δ-不饱和羰基化合物的合成

导语

协同催化是通过一种催化剂活化亲核试剂，另一种催化剂活化亲电试剂，两个催化循环共同参与成键过程的合成策略。在众多协同催化的方式中，有机催化与过渡金属催化的结合提供了很多新颖的成键方法。目前膦酸与有机胺已经被广泛用于该类催化中并取得重要进展。氮杂环卡宾作为一种重要的有机小分子催化剂具有独特的催化活性，然而与金属的强配位作用限制了其和过渡金属协同催化反应的发展。近年, Scheidt、Glorius、Ohmiya等研究小组先后报道了NHC和Pd的协同催化反应，实现了对醛羰基碳的烯丙基化或是对不饱和醛的环化。但这些反应中与NHC催化配对的仅限于烯丙基Pd和类似的中间体。近期，南京工业大学毛建友课题组首次报道了在氮杂环卡宾与钯协同催化下，芳基碘代物对于α,β-不饱和醛的极性翻转的1,4-加成反应（Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 161−166）。为进一步扩展该类反应中Pd活化的亲电试剂范围，日前毛建友课题组又成功开发了氮杂环卡宾与钯协同催化下，乙烯基溴代物对于α,β-不饱和醛的极性翻转的1,4-加成反应。反应条件温和同时不需要外加额外配体来抑制NHC与Pd的配位，得到了具有合成应用价值的γ,δ-不饱和羰基化合物。这一成果以“Cooperative N‑Heterocyclic Carbene/Palladium-Catalyzed Umpolung 1,4-Addition of Vinyl Bromides to Enals”为题发表于Organic Letter（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03654）。

毛建友教授简介

毛建友，博士，南京工业大学，先进化学制造研究院，教授。2009年毕业于河北农业大学，获学士学位。2016年毕业于中国农业大学，获博士学位。2013-2015年就读于美国宾夕法尼亚大学，为联合培养博士。2015-2016年，博士后就读于美国宾夕法尼亚大学化学系（Upenn）。2016加入南京工业大学先进化学制造研究院。迄今为止共发表SCI论文30余篇，其中，以第一作者与通讯作者在Nature Communications, Journal of American Chemical Society, Angewandte Chemie International Edition, Organic Letters等国际权威期刊发表论文17篇。单篇最高影响因子（IF）12.113。

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前沿科研成果

氮杂环卡宾与钯协同催化的γ,δ-不饱和羰基化合物的合成

作者首先选择反式肉桂醛1a和β-溴代苯乙烯2a作为标准底物，以Pd₂(dba)₃为金属催化剂，terpy为配体，N1氮杂环卡宾催化剂前体为有机催化剂，在2Me-THF:MeOH=20:1条件下室温反应12 h后得到反式结构的γ,δ不饱和酯产物3aa（核磁收率45%）。之后作者对金属催化剂进行了筛选，发现使用[(cinnamyl)PdCl]₂金属催化剂使得收率提高到55%。同时作者通过筛选不同结构的氮杂环卡宾前体（N1-N4）发现只有N1氮杂环卡宾前体能得到较高的收率。为了进一步提高产物的收率，作者接下来探索了不同底物配比的影响，发现过量肉桂醛能将反应收率提高到88%。控制实验表明在缺少金属催化剂[(cinnamyl)PdCl]₂或者有机催化剂N1的条件下，反应都无法得到目标产物3aa，间接证明了反应是通过协同催化机理进行的。同时作者发现在未加terpy配体的条件下反应的核磁收率达到了91%。

表一 反应条件的优化

（来源：Organic Letter）

接下来，作者对该反应的底物范围进行了考察（表二 2）。研究表明，这一反应表现出了相对较高的官能团兼容性。芳环上具有吸电子基团（Br, F, Cl, CF₃）或者给电子基团（Me, MeO）的溴代苯乙烯都能以较高收率得到相应产物3ab-3ag，而且产物具有较高的立体选择性（Z/E>20:1）。同时在芳环的邻、对位取代基为甲基、甲氧基和氯的底物2a也能以68%-78%的收率的得到目标产物3ah-3aj。含有噻吩，苯并二恶唑和萘基的γ,δ-不饱和酯也可以以高产率获得。作者也使用了顺式结构的溴代苯乙烯底物参与反应，只能得到产率16%的顺式结构的γ,δ-不饱和酯。而烷基取代的苯乙烯基溴代物参与的反应无法得到目标产物。

表二 溴代苯乙烯底物范围

（来源：Organic Letter）

之后，作者对不同取代基结构的α,β-不饱和醛进行了底物拓展（表三）。通过实验可以发现，具有给电子基团的α,β不饱和醛（1b, 1c, 1d, 1e）可以得到很好的产率,而具有吸电子基团的α,β不饱和醛（1h, 1g, 1f）产率逐渐降低。反应对含杂环结构α,β不饱和醛具有很好的容忍性，能够以较高收率得到对应的γ,δ不饱和酯。作者也尝试了羰基α位为甲基的底物3o，发现能够以72%的收率得到具有很高非对映选择性的产物3oa。同时发现烷基取代的α,β不饱和醛参与的反应很难得到目标产物。

表三 α,β不饱和醛底物范围

（来源：Organic Letter）

最后，作者对该反应做了机理研究，具体反应机理展示在下图（图一）中。首先，乙烯基溴代物经NHC活化的Pd配合物氧化加成得到亲电中间体B。然后NHC与α,β不饱和醛形成的Breslow中间体经亲核取代中间体B得到中间体C。C再经过还原消除和甲氧基负离子亲核进攻过程得到产物3。

图一 推测机理

（来源：Organic Letter）

总结：作者报道了氮杂环卡宾与钯协同催化下，乙烯基溴代物对于α,β-不饱和醛的1,4-反极性加成反应。通过该方法能够以温和的反应条件很高的收率获得立体结构单一的γ,δ-不饱和羧酸甲酯类化合物。相关研究成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c03654）。毛建友教授为通讯作者，2018级硕士研究生凌搏为该论文第一作者。

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