【有机】Mark Lautens课题组：利用镍催化的碳碘化反应实现全碳环碘化物的合成

过渡金属催化有机卤与不饱和键的串联环化过程（碳卤化反应）是构建多官能团化含卤杂环化合物的有效方法。通常来讲，碳卤化反应需要使用钯催化剂和大位阻的膦配体。P(^tBu)₃和Qphos等大位阻膦配体可以有效地促进C−Pd(II)−X还原消除过程。Lautens课题组、童晓峰课题组以及徐利文课题组在此领域做出许多杰出的贡献（Scheme 1a）。

现如今，镍催化已经作为构建具有挑战性的C-C键和C-X键的另一可供选择的途径。2018年，Lautens课题组报道了镍催化的碳碘化反应，该反应使用简单易得的三苯基膦作为配体，Mn作为还原剂即可实现转化。随后，Lautens小组发现反应中使用三烷基膦既作为配体又作为还原剂，可以实现一系列碘官能团化的杂环化合物的合成（Scheme 1b）。

在已经实现的镍催化碳碘化反应过程中，底物中都需要含有氮原子，这个氮原子一般可以稳定氧化加成后得到的高价镍络合物，所以产物多为五元或六元含氮杂环。因此，探索利用镍催化的碳碘化反应来实现全碳环碘化物的合成具有一定的挑战性。最近，加拿大多伦多大学Mark Lautens教授报道了镍催化的碳碘化反应，该反应利用NiI₂作为催化剂，P(OEt)₃作为配体和还原剂，实现一系列碘官能团化四氢萘类化合物的合成，产率最高达到94%（Scheme 1c）。此外，作者利用控制实验和DFT计算等手段对反应机理进行初步探索。相关成果发表在ACS Catal. 2021, 11, 925−931上（DOI: 10.1021/acscatal.0c04956）。

（图片来源：ACS Catal.）

经过一系列条件筛选，作者发现使用NiI₂（20 mol%）作为催化剂, P(OEt)₃（80 mol%）作为配体和还原剂，以甲苯为溶剂，在120 °C下反应5 h即为反应的最优条件。接下来作者探索了底物的适应性（Scheme 2）。整体上来讲，底物含有吸电子基团的芳基碘化物相对于连有供电子基的芳基碘化物要更高效（2a-2g）。除去产率低以外，连有供电子基的芳基碘化物的碳碘化反应需要延长反应时间才能实现原料的完全转化。

此外，作者探索了底物中丙二酸酯部分的取代基对反应的影响（2m-2q）。一般来讲，小位阻的酯基取代基有利于底物以高产率得到产物。此外，利用不对称的丙二酸酯类底物也可以以66%的产率得到产物2p（dr=1:1）。当底物含有α-氰基酯的时候反应被抑制，并没有检测到产物2q。这可能是由于氰基可以与氧化加成后的高价镍络合物配位，形成了不具有催化活性的螯合物。作者还对烯烃上的取代基进行了探索，实验表明增加烯烃上取代基的位阻会降低反应效率（2r-2t）。

（图片来源：ACS Catal.）

接下来，为了探索此反应的实用性，作者尝试了以下实验（Scheme 3）。首先，此反应可以放大至1.0 mmol规模而并不影响反应收率（Scheme 3a）；其次，产物中的碘可以发生多种官能团转化，如叠氮化、氰基化等（Scheme 3b）；最后，作者可以在保留烷基碘部分的同时将丙二酸酯部分水解成丙二酸骨架（Scheme 3c）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步证明丙二酸酯部分在碳碘化反应中所起到的作用，作者设计了以下实验。首先作者利用非丙二酸酯取代的底物1v来尝试反应，结果发现并没有得到碳碘化产物（Scheme 4a）;随后作者利用两个OTBS基团来替代原料中的酯基来尝试反应，结果发现仍然不能得到相应的产物（Scheme 4b）。这些实验结果表明丙二酸酯部分在反应中不仅仅是起到稳定有机镍络合物以及Thorpe-Ingold效应这么简单。此外，作者还通过DFT计算得出螯合基团（酯基）的存在可能不仅仅是形成一个热力学上更稳定的中间体，其也可以抑制芳基-镍键的均裂，从而增加催化剂的寿命。除此之外，酯基与氧化加成后的镍络合物的螯合作用可以阻止Ni(0)−Ni(II)二聚体的形成（Scheme 4c）。

（图片来源：ACS Catal.）

作者还对对位取代的底物进行了Hammett研究。实验结果得出的非线性Hammett关系表明反应中的决速步骤是还原消除而并不是氧化加成过程（Scheme 5）。

（图片来源：ACS Catal.）

为了进一步探索反应机理，作者设计了一系列控制实验（Scheme 6）。首先作者分别在体系中加入自由基捕获剂TEMPO或BHT，结果表明加入TEMPO会完全抑制反应，而加入BHT并不影响反应。这可以排除反应包含自由基过程，而加入TEMPO会抑制反应的原因可能是由于TEMPO与镍形成了不具有催化活性的螯合物而使催化剂失活（Scheme 6a）。当反应中使用零价镍物种Ni⁰(COD)(DQ)做催化剂时，可以以38%的收率得到产物。此结果表明零价镍应该为此转化中的活性催化剂，而反应效率低的原因可能是COD或DQ等与配体竞争和金属配位，从而降低了反应活性（Scheme 6b）。此外，作者初步尝试在手性配体(S)-BnPHOX诱导下，利用Mn做还原剂来实现转化，结果以47%的收率和72:28的e.r.值得到相应的产物。这进一步证明了反应经历的是催化剂控制的迁移插入过程而并不是自由基环化过程（Scheme 6c）。最后，作者提出此反应过程的机理主要包括：1）高价镍盐被三乙氧基膦还原得到低价镍物种；2）芳基碘与低价镍发生氧化加成（丙二酸酯部分与镍螯合从而稳定镍中间体）；3）双键插入碳镍键得到烷基镍中间体；4）碳碘键的还原消除。 

（图片来源：ACS Catal.）

总结：

加拿大多伦多大学Mark Lautens课题组发展了一种镍催化的碳碘化反应，实现了一系列碘官能团化四氢萘类化合物的合成。底物中的丙二酸酯部分在反应中具有重要的作用，作者还利用控制实验和DFT计算等手段对反应机理进行初步探索，并提出了反应可能的机理为零价镍启动的，包含氧化加成、双键插入以及还原消除等的催化循环过程。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

CBG资讯一直致力于追踪新鲜科研资讯、解读前沿科研成果。如果你也对科研干货、高校招聘、不定期福利（现金红包、翻译奖励、实验室耗材优惠券等）有兴趣，那么，请长按并识别下图二维码，添加C菌微信（微信号：chembeango101），备注：进群。