【人物与科研】南开大学汪清民课题组：光催化的烷基硼酸烯基化反应

导语

烯烃类化合物在合成化学和材料领域有着广泛的应用，因此发展温和条件下高效合成烯烃类化合物的方法非常重要。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得突破，他们使用简单易得的烷基硼酸作为自由基前体，无需额外路易斯碱催化，在470 nm的光照下，以很好的收率得到一系列的烯基化产物。该反应操作简单、条件温和，有着很好的官能团耐受性和底物适用性。相关研究成果发表于Organic Letter （DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00399）。

汪清民课题组简介

南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人。课题组目前开展生态农药和药物创制以及有机化学研究。先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Green Chem.、Arthritis & Rheumatism、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.等杂志上发表论文200余篇。培养毕业了23名博士生和45名硕士生，毕业研究生获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文、南开大学优秀硕士学位论文和国家奖学金。

前沿科研成果

光催化的烷基硼酸烯基化反应

烯烃类化合物在合成化学和材料领域中有着广泛的应用。因此，人们一直在探索烯烃的合成方法，例如Heck反应、Wittig反应和Corey-Winter反应等，在这些已知的方法中，过渡金属催化烯烃与预活化/预官能化烷烃的交叉偶联是合成此类化合物的最佳方法。然而，这些方法存在一些缺陷，例如需要使用有机金属试剂（通常对水和空气敏感）、强氧化剂或高温。

随着光氧化还原催化反应的兴起，光催化的烯基化反应逐渐被报道。例如，可见光介导的以烯基砜为自由基受体，脂肪族羧酸、烷基溴化物或吡啶鎓盐为自由基前体的烯基化反应（方案1A），以及利用乙烯基三氟硼酸钾和烯基硼酸代替烯基砜作为自由基受体的方法。尽管这些反应比以前报道的方法在操作上更简单且氧化剂用量更少，但大多数反应的底物范围有限，有的甚至还需要高温。

2016年，Molander课题组提出了一种可见光介导的，以α-吡咯烷基三氟硼酸钾为烷基自由基源的烯基化方法（方案1B）。然而，这种烷基氟硼酸盐制备策略需要三步苛刻的步骤，并且底物范围限制在氮邻位。

作者认为易得的烷基硼酸可用作广泛的自由基来源实现烯基化。但是由于烷基硼酸具有很高的氧化电位（仲硼酸的E_red = +2.5 V vs SCE），因此无法高效地淬灭金属或有机光催化剂的激发态以生成烷基自由基。2017年，Ley课题组发现路易斯碱通过和硼酸配位，可以有效地降低烷基硼酸的氧化电位，从而使它们可以应用在光反应中。基于以上研究，作者认为，当以烯基砜为自由基受体时，从烯基砜脱落的苯磺酸根也可以有效地活化硼酸，从而无需使用额外的路易斯碱作为催化剂。因此，作者提出了一种无需外部活化剂的烷基硼酸的烯基化反应（方案1C）。

图一. 代表性光催化的烯基化策略。（来源：Org. Lett.）

最初，为了优化反应条件，作者使用2个当量硼酸2和一个当量的苯乙烯基砜1作为反应物，2%的Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆作为催化剂，2个当量的K₂HPO₄作为碱，2 mL的DCM作为溶剂，在470 nm的紫外灯照射下，室温反应24小时，可以44%的核磁收率得到目标产物3。随后，作者探索了不同光催化剂、溶剂、碱、底物当量、反应时间、碱的当量、反应浓度和不同波长的蓝光灯对于反应收率的影响，最终以4个当量的硼酸2，2%的Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆作为催化剂，1.5个当量的K₃PO₄作为碱，2 mL的DCM/EA = 2:1（0.1 M）作为溶剂，经470 nm的紫外灯照射，在氩气保护下室温反应36小时，可以89%的核磁收率、80%的分离收率得到目标产物3。作者发现当使用450 nm的蓝光灯替代470 nm照射反应时，收率有所上升。控制实验表明，没有氩气气氛保护，该反应的核磁收率只有42%。没有碱、光照和光催化剂存在时，反应都不能得到目标产物3。

表1. 反应条件的筛选

（来源：Org. Lett.）

筛选出了反应的最优条件以后，作者继续对该反应的底物适用性进行探索。首先，作者对取代的苯乙烯基砜类底物进行了拓展：对位和间位含有各种供电子基取代基的苯乙烯基砜都能反应，以中等的收率（52%-87%）得到产物（4-9）。对位和间位含有各种吸电子取代基的苯乙烯基砜也适用于该反应，无论是对位卤素取代还是邻位卤素取代的苯乙烯基砜都有中等的收率（14-17，48%-72%）。当底物芳环为萘（18）、吡啶（19）、噻吩（23）、苯并噻唑（24）时也适用于该反应。一些其它较为简单的砜类化合物（20-22）、炔基砜化合物（25、26）也适用于该反应。

图二. 烯基砜的底物适用范围

（来源：Org. Lett.）

随后，作者又对烷基硼酸类底物进行了拓展：一级硼酸（27-30）由于生成的一级自由基稳定性较差，所以在该反应中收率较低（27%-40%），但是当作者改变反应条件，将时间延长至48 h，并且换用450 nm光源时，反应收率会有稍微提升（39%-50%）。二级硼酸反应效果稍好，均以中等收率（43%-72%）得到目的产物（31-34）。当烯基砜化合物的取代基由吸电子基团变为给电子基团（35、 36）时，收率会有所降低。本反应也适用于较为复杂的烷基硼酸（37、 38），体现了该反应具有良好的官能团耐受性。随后，作者又研究了产物在光照条件下的Z/E异构，发现该反应无法在较高收率下得到较高比值的产物。

图三. 烷基硼酸的底物适用范围

（来源：Org. Lett.）

为了证明该反应的实用性，作者在标准的烯基化条件下对复杂的天然分子和药物进行了衍生修饰。作者发现，薄荷醇、布洛芬、芬布芬衍生的烯基砜类化合物都能较好地得到烯基化产物。随后，作者又利用45和环己基硼酸2进行了克级制备，当底物45的投入量为1.02 g时，反应可以78%的收率得到化合物11（0.65 g），以上例子都证明该反应有很好的应用性。

图四. 烷基硼酸的底物适用范围

（来源：Org. Lett.）

随后，作者对该反应的机理进行了探索，当向模板反应体系加入2.5个当量的自由基捕获剂TEMPO时，该反应被完全抑制，通过高分辨质谱可以捕捉到环己基自由基与TEMPO偶联的产物。当加入1,1-二苯乙烯时，该反应也能被很好地抑制。为了探究碱的作用，作者发现在没有碱的反应体系中，通过高分辨质谱捕获住了苯亚磺酸。所以作者认为，当没有碱时，苯亚磺酸根会被氢质子捕获住，其活化硼酸的能力将会降低。为了验证作者提出的苯亚磺酸根活化硼酸的设想，作者还做了氢谱实验、电位测试和荧光淬灭实验。

图五. 机理实验研究

（来源：Org. Lett.）

根据实验结果和以前的文献报道，作者提出了该反应的可能机理：首先光催化剂在470 nm的光照下跃迁到激发态，激发态的光催化剂氧化物种48生成烷基自由基和物种49，烷基自由基对烯基砜进行自由基加成，得到中间体50，50再被低价态的光催化剂还原生成物种51，光催化剂完成催化循环，51脱去苯亚磺酸根得到产物。

图六. 可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

总结：作者提出了一种温和、不需要额外路易斯碱作为活化剂、可见光介导的烷基硼酸的烯基化反应。作者认为硼酸的活化是由苯亚磺酸根催化的，并进行了一系列机理实验来验证猜想。该反应有较广的底物范围，并适用于天然产物和药物分子的后期功能化。

本篇工作通讯作者为南开大学的汪清民教授。南开大学硕士研究生岳福阳为该论文的第一作者，作者由衷的感谢汪清民教授、董建洋博士、刘玉秀副教授对该工作的悉心指导。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21732002, 22077071）和天津市研究生科研创新项目（2019YJSB085）的资助。

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