【有机】Armido Studer课题组：利用光镍双催化三组分反应实现富电子烯烃的胺基芳基化过程

烯烃1,2-双官能团化是一种利用简单易得的原料制备不同多官能团化化合物的有效策略。由于2-芳基乙胺骨架在生物碱和药物中的重要作用，所以探索一步构建C-N键和C-Ar键实现烯烃1,2-胺基芳基化具有重要意义（Scheme 1a）。利用过渡金属催化环化1,2-胺基芳基化反应可以实现2位有苄基取代的氮杂环化合物的合成（Scheme 1b）。类似的芳基化环化反应也可以通过分子内酰胺基自由基环化或者金属诱导的芳基偶联反应来实现。2017年，Liu课题组报道了铜催化下酰胺基自由基与苯乙烯的分子间加成，该反应可以实现高对映选择性的芳基化过程（Scheme 1c）。此外，Stephenson课题组实现了芳基烯烃的胺基芳基化反应，该过程通过苯乙烯自由基阳离子和磺酰胺发生酰胺化反应形成C-N键，随后通过自由基Smiles重排实现β-芳基化过程。而Meerwein型自由基加成以及随后进行Ritter酰胺化可以使苯乙烯的胺基芳基化实现相反的区域选择性。

然而迄今为止，现有的反应只报道了富电子芳基烯烃的分子间自由基芳基胺基化反应，而利用烯胺基甲酸酯类化合物实现α-芳基-β-胺基醇和α-芳基-β-胺基烷基胺类化合物的合成却从未被报道过，即使这些结构在药物分子中广泛存在。2016年，Mazet课题组曾经报道了一个钯催化二氢呋喃类化合物的胺基芳基化的反应（Scheme 1d）。但是，分子间的三组分反应还未有报道。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

鉴于此，德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了在光镍双催化条件下乙烯醚、烯酰胺类、烯胺基甲酸酯类和乙烯基硫醚类化合物的三组分1,2-胺基芳基化反应。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.（2021，DOI: 10.1002/anie.202101775）上。通常2,2,2-三氟乙氧基羰基保护的α-含氧胺基酸被当做酰胺基自由基的前体。酰胺基自由基与烯烃发生反马氏加成和镍介导的自由基/过渡金属交叉导致了1,2-胺基芳基化产物的生成。该自由基偶联反应可以在温和的条件下进行，具有较高的官能团兼容性和广泛的底物范围。使用L-(+)-乳酸衍生的乙烯醚作为底物可以实现立体选择性的1,2-胺基芳基化，为高对映选择性地实现α-芳基化的β-胺基醇类化合物的制备提供了一条新的途径。此外，在乙烯基醚的1,2-胺基酰基化反应中是利用酰基琥珀酰亚胺作为亲电试剂进行镍介导的自由基偶联（Scheme 1d）。

首先，作者对在光镍双催化条件下与丁基乙烯基醚2a和4-溴苯甲酸甲酯3a发生反应的N-自由基前体进行了研究（Table 1）。最终发现，当反应物为1d时，得到的产率最高。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者又对该反应中的芳基溴化物（Scheme 2）和烯基化合物（Scheme 3）进行了扩展，实验结果证明，该反应具有很好的底物适应性，许多不同基团取代的底物都可以顺利进行此反应且产率良好。

（图片来源：Angew.Chem. Int. Ed.）

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者经过广泛的反应筛选后发现酰基琥珀酰亚胺6也可以作为亲电试剂参与该三组分偶联反应（Scheme 4）。在PC-II、Ni(bpy)Cl₂和Cs₂CO₃存在的条件下，N-烷基酰基琥珀酰亚胺6a-6g与N-自由基前体1d、乙烯基醚2a发生反应，可以以良好的产率得到1,2-胺化酰化产物7a-7g。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

由于使用手性镍络合物进行丁基乙烯基醚的对映选择性胺基化未能实现，作者利用手性辅基的方法，通过简单易得的L-(+)-乳酸衍生出乙烯基醚8，化合物8经过胺基芳基化高立体选择性地得到酯类化合物9（Scheme 5）。而化合物9经自由基脱羧氧化两个步骤脱去手性辅基，得到具有保护基的β-胺基醇10。作者通过在碱性条件下进行酯交换和环化脱保护基得到化合物11，并利用X射线分析证明该化合物的结构。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了验证该反应的机理，作者进行了控制实验。在没有光催化剂或者镍催化剂的情况下，反应均不发生。当使用12代替1d时，产物未能生成，证明NH-酰胺结构不能产生N-自由基（Scheme 6）。使用13代替1d时，没有发生任何转化，该实验结果证明酰胺基自由基并不是通过N-O键的均裂或者还原产生的。

随后作者提出了一种可能的反应机理。首先光激发4-CzIPN开始第一个催化循环，由1去质子化形成一个可作为氧化还原催化剂的激发态羧酸盐A，然后再形成羧基自由基B和还原的4-CzIPN^·-。随后B通过裂解释放出CO₂和丙酮生成亲电的N-自由基C，然后其与烯烃2加成得到自由基D。在之后4-CzIPN^·-被Ni(I)氧化并结束光氧化循环，同时生成一个可以与芳基溴发生氧化加成反应的Ni(0)物种得到Ni(II)-Ar中间体。而自由基物种D与Ni(II)-Ar中间体发生反应得到了Ni(III)物种E，进一步还原消除得到4或5并再生Ni(I)物种。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：德国明斯特大学Armido Studer课题组报道了光镍双催化富电子烯烃的三组分胺基芳基化反应，该反应利用2,2,2-三氟乙氧羰基保护的α-胺基酸作为N-自由基前体与芳基溴化物发生亲电偶联反应。与传统的在甘氨酸醛衍生物中加入格氏试剂的反应策略相比，该三组分偶联反应条件温和、适用范围广泛，为胺基芳基醇和胺基芳基烷基胺类化合物的合成提供了一种切实可行的途径。该反应还可以利用廉价的乳酸作为手性辅基、N-酰基琥珀酰亚胺作为反应对象，来实现β-胺基酮的合成。

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