【有机】JACS：有机催化多组分的不对称串联反应合成具有四个相邻手性中心的手性四氢萘酚类化合物

不对称串联反应是合成复杂手性化合物最有力的方法，因此，开发新的不对称串联反应仍然是化学家们关注的重点。异苯并吡喃离子可以转化为一种独特的环状氧鎓中间体，发生不对称串联反应进而转化为天然产物和生物活性分子。过渡金属催化炔基羰基化合物生成的异苯并吡喃中间体可与电中性手性配体结合，作为手性亲电试剂参与反应或与过渡金属催化剂结合作为二元催化剂参与反应。此外，不对称抗衡离子导向催化策略（ACDC）则是利用金属-异苯并吡喃中间体与手性抗衡离子结合，进而通过静电相互作用实现反应的高对映选择性（Figure 1a）。与过渡金属相比，关于有机催化异苯并吡喃离子的不对称串联反应尤为稀缺，特别是利用ACDC策略的报道只有两例（Figure 1b）。基于上述背景研究，丹麦奥胡斯大学Karl Anker Jørgensen课题组发展了一种新的ACDC策略，即二烯胺催化异苯并吡喃离子发生不对称环加成/亲核加成/开环串联反应，并以优秀的收率、对映选择性以及非对映选择性得到一系列具有四个相邻手性中心的手性四氢萘酚（Figure 1c）。此外，作者列举了几个含四氢萘酚骨架的药物活性成分和生物活性分子（Figure1d）。相关研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c03923）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以1-异丙氧基-3-苯基-1H-异色烯（1a）和(E)-4-(4-甲氧基苯基)-丁-2-烯（2a）模板底物，通过对催化剂、添加剂以及溶剂等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：以20 mol%二烯胺V为催化剂、20 mol% HCl（4 M in dioxane）为Brønsted酸，30 mol% LiBF₄和2.4 equiv H₂O为添加剂，DME为溶剂，在−20 °C条件下反应24 h，反应能以92%的收率和94%的ee值得到手性四氢萘酚3a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者考察了α,β-不饱和醛的底物范围（Table 2）。各种γ-芳环、烷基以及苯并[b]噻吩取代的α,β-不饱和醛均能较好地适应反应条件，并以优秀的收率和对映选择性以及良好至优秀的非对映选择性得到相应产物。其中，3j的绝对构型为通过X射线晶体分析确定。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对异色烯的底物范围进行了考察（Table 3）。各种3-芳基、2-萘基、呋喃和噻吩等杂芳基、各种链状或环烷基取代的异色烯以及含TMS取代基的异色烯均能较好地适应反应条件，并以良好至优秀的收率、优秀的对映选择性和非对映选择性得到相应产物。若异色烯的3号位无取代基，则反应产物为半缩醛4h。此外，以苯并噻吩并吡喃离子为底物时，反应只能生成产物4o。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明产物中氧的来源，作者进行了O¹⁸标记实验（Scheme 1）。标准反应条件下，将添加剂中的H₂O改成10 equiv H₂¹⁸O（Scheme 1a）。¹³C NMR显示3a中的羰基氧来源于H₂O中的氧。若以¹⁸O标记的1a为底物，则产物3a中的羟基被¹⁸O标记。这个结果说明产物中的羟基氧来源于底物1a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过密度泛函理论（DFT）计算和反应结果，作者推测出可能的反应机理（Scheme 2）。首先，2b与催化剂V结合形成二烯胺中间体A。然后，由1a生成的异苯并吡喃离子中间体B与A结合，经历TS-CC过渡态转化为中间体C。C经历TS-ring过渡态发生关环反应生成中间体D。D再与H₂O结合生成中间体E。最后，E经历一系列质子转移、C-O键断裂以及水解转化为产物3b。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明该反应的应用潜力，作者进行了一系列克级反应和衍生反应（Figure 4）。将反应规模扩大至1 mmol，反应仍能以82%的收率和96%的ee值得到产物3a。以BF₃·Et₂O为催化剂，3a中的醛基可与1,3-丙二醇反应，同时3a中的羟基脱除生成产物5（Figure 4a）。3a发生连续还原胺化反应可转化为化合物6（Figure 4b）。此外，在TFA和三乙基硅烷或烯丙基三甲基硅烷等亲核试剂存在下，3a可转化为化合物7或8（Figure 4c & 4d）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

此外，通过监测细胞的形态变化，作者发现四氢萘酚类化合物在U-2OS癌细胞中具有一定的生物活性（Figure 6）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：丹麦奥胡斯大学Karl Anker Jørgensen课题组成功报道了二烯胺催化异苯并吡喃前体、α,β-不饱和醛和水发生不对称环加成/亲核加成/开环串联反应，并以优秀的收率、对映选择性以及非对应选择性得到一系列具有四个相邻手性中心的手性四氢萘酚。O¹⁸标记实验和密度泛函理论计算为该反应的反应过程和立体选择性起源提供了依据。此外，通过监测细胞的形态变化，作者发现四氢萘酚类化合物在U-2OS癌细胞中具有一定的生物活性。

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