【人物与科研】南开大学汪清民课题组：氢原子转移策略实现烷烃C-H肟醚化

导语

烷烃是基础的廉价易得的工业原料。直接将烷烃转化为高附加值化学品一直是化学家们追求的目标。近日，南开大学汪清民课题组报道了通过氢原子转移的策略直接将烷烃的碳氢键转化为肟醚。该反应条件温和底物适用范围广，为肟醚的合成提供了新的策略。相关研究成果发表于Organic Letters（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03087）。

汪清民课题组简介

南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学国家重点实验室和化学学院及天津化学化工协同创新中心。目前课题组拥有老师和研究生20多人。课题组目前开展生态农药和药物创制以及环境友好的绿色合成反应研究。先后在J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、Sci Adv.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Sci.、Green Chem.、Arthritis & Rheumatism、J. Med. Chem.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Adv. Synth. Catal.、Chem. Eur. J.等杂志上发表论文200余篇。培养毕业了25名博士生和50名硕士生，毕业研究生获得了全国优秀博士学位论文提名奖、天津市优秀博士学位论文、南开大学优秀博士学位论文、南开大学优秀硕士学位论文和国家奖学金。

前沿科研成果

氢原子转移策略实现烷烃C-H肟醚化

烷烃的碳氢键内在的性质，如：较高的键裂解能和较小的极性，使得碳氢键的断裂变得非常困难。同时，烷烃中含有很多个性质相似的碳氢键，如何选择性地官能团化特定的碳氢键也是非常大的挑战，所以，发展直接选择官能团化碳氢键的方法显得尤为重要。虽然之前报道的使用酶或者金属催化的方法实现了碳氢键的活化，但是对反应条件较高或需要引入导向基，所以开发新的催化体系实现烷烃碳氢键的转化仍然是需要解决的问题。

近年来，光促进的氢原子转移（HAT）的策略成为高效地实现烷烃碳氢键的官能团化的方式之一。该方法可以通过键能之间的差别及底物位阻的差别实现烷烃的选择性官能团化。例如，十聚钨酸四丁基铵（TBADT）作为一种高效的HAT催化剂，已经成功地实现了烷烃的氘代、炔基化、氰基化、亚砜化、胺化、氟化。汪清民课题组一直对于光促进的TBADT催化的碳氢官能团化感兴趣，该课题组已经实现了TBADT催化的将醛的C-H键转化为C-D、C-SCF₃和C-SCF₂H的反应。基于以上研究，作者想继续探索TBADT催化的对于烷烃的C-H官能团化反应。

肟醚作为一类重要的官能团，可容易地转化为氨基、羰基、羟胺和腈类化合物。同时，许多医药和农药分子中都含有肟醚基团。例如，肟醚菌胺是一种甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，主要用于水稻防治水稻稻瘟病和纹枯病。头孢克肟（Cefixime）为口服用的第三代头孢菌素类抗生素，适用于治疗敏感菌所致的呼吸、泌尿和胆道等部位的感染。同时含有肟醚的分子也具有抗癌活性。正因如此，肟醚的合成引起了化学家的关注。Kamijo课题组报道了使用当量的二芳基酮作为HAT试剂，直接实现了烷烃的C-H肟醚化反应。但是由于当量的HAT试剂的使用使得该反应总体的成本很高，难以实现反应的放大。在此，作者报道了光促进的、TBADT催化的烷烃选择性肟醚化反应。该反应操作简单、条件温和、催化剂廉价，有很好的底物使用性和官能团兼容性，为肟醚类化合物的合成提供了新的思路。

图1. 自由基转移策略实现烷烃的肟醚化

（来源：Org. Lett.）

基于以上设想，作者以环己烷作为模板底物对反应的条件进行了筛选。当使用10个当量的环己烷作为反应物、1个当量的砜基肟醚2a为肟醚化试剂、0.04个当量的TBADT作为催化剂、2个当量的过硫酸钠作为氧化剂、以乙腈和二氯甲烷（1:1, v:v）为溶剂、室温、390 nm的近紫外灯照射18小时，该反应可以以92%的核磁收率、88%的分离收率得到目标产物3a。由于氧化剂的种类对该反应非常重要：当作者使用过硫酸钾、过硫酸钠、oxone以及叔丁基过氧化氢作为氧化剂，该反应的收率都会降低（43%-72%，entry 2-5）；当使用乙腈或者乙腈和水的混合溶剂时，该反应的收率也会有所降低。当减少环己烷的当量到5个当量时，可以以56%的核磁收率得到目标产物3a。控制实验表明，如果没有光催化剂、光照或者氧化剂，该反应基本监测不到产物，说明光催化剂、氧化剂和光照缺一不可。

表1. 反应条件的筛选

^aReactions were conducted with 0.2 mmol of 2a and 10 equiv of 1a in 2 mL of solvent under irradiation with a 390 nm near UV LED at room temperature. DCM, dichloromethane; TBHP, tert-butyl hydroperoxide. ^bYields were determined from the ¹H NMR spectra of crude product mixtures with CH₂Br₂ as an internal standard; n.d., not detected. ^cIsolated yield.

（来源：Org. Lett.）

得到了该反应的最好的条件，作者继续对反应的底物适用范围进行了探究。首先，作者对于杂原子邻位及苄位的一级碳氢键的反应性进行了探索：例如四甲基脲、甲醇和甲基叔丁基醚都可以以优秀的收率得到目标产物。该方法也可以高效地在间二甲苯、均三甲苯、四甲基乙烯的苄位引入肟醚基团。随后，作者对环状烷烃的反应性进行了探究，例如环戊烷、环庚烷、环辛烷、环十二烷都可以以优秀的收率得到目标产物。对于含有氧原子的烷烃，例如四氢吡喃、四氢呋喃、乙醚及乙醇，利用该方法都能高效地将氧α位的碳氢键转化为肟醚。对于含有氮原子的环状烷烃，例如Boc保护的四氢吡咯烷、哌啶，也可以以优秀的收率得到氮原子α位肟醚化的产物；值得一提的是，含氮环状烷烃只需要使用5个当量。由于羰基的β位也具有较小的键断裂能，所以作者的方法也可以实现环戊酮和4-吡喃酮的β位肟醚基团的引入。对于乙基苯和降冰片烷，该方法也能以不错的收率在苄位和桥环碳的α位引入肟醚。
接下来，作者又对含有三级碳的烷烃的底物进行了拓展，发现：使用TBADT催化的方法不能实现三级碳氢键的肟醚化。但是TBADT攫取三级碳的氢原子生成碳自由基是有报道的，所以作者猜测是由于三级碳的位阻比较大，在室温下自由基加成不能进行。作者设想也许加热可以解决这个问题，经过文献调研，作者查找到Ryu课题组报道了加热实现过硫酸根均裂的策略实现烷烃的烯基化的反应。作者采用Ryu报道的条件来探索三级碳氢键的肟醚化反应。作者优化了该反应的条件，使用2个当量的过硫酸钾作为氧化剂、3 mL的水和乙腈（1:2，v:v）作为溶剂、在80 ℃加热2个小时，可以以61%的分离收率的到异戊酸甲酯三级碳的肟醚化。同时，作者发现该方法还可以兼容很多基团，例如在三级碳的β位含有吸电子基的羰基、氰基，在三级碳的α位和β含有给电子基的保护的羟基和氨基，均可以以很好的收率得到目标产物。该条件也适用于普通烷烃，例如2,3-二甲基丁烷，可以以53%的收率在三级碳引入肟醚基团。同时，该方法也可以在亮基酸的三级碳上引入肟醚，为氨基酸的后修饰提供新的策略。

图2. 烷烃底物的拓展

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者又对肟醚部分进行了拓展，将氰基替换为三氟甲基和羧酸酯基时，反应的收率略有降低。当改变肟醚的保护基时，对于该反应的反应性基本没有影响。例如，将苄基替换为乙基、乙酰乙酯或苄基的苯环被卤原子取代，基本对反应收率没有影响。

图3. 肟醚底物的拓展

（来源：Org. Lett.）

为了证明该转化的实用性，作者将该反应扩大到2 mmol，该反应仍然以82%的收率得到目标产物3a。同时，作者也对得到的目标产物3a和4a进行了化学转化：通过四氢铝锂还原，然后苯甲酰保护，作者可以以不错的收率得到双胺化的产物5和α-三氟甲基胺6，为该类化合物的合成提供了新的策略。作者还通过水解将引入的氰基转化为酰胺。

图4. 肟醚官能团的转化

（来源：Org. Lett.）

为了更好的理解该反应，作者通过控制实验对该反应进行了探究。首先，作者以金刚烷作为反应底物，分别在TBADT催化的室温光促进的条件（条件A）以及过硫酸钾参与的热促进的碳氢肟醚化的反应条件（条件B）下进行反应，作者发现在反应条件A和反应条件B下都能以优秀的收率得到三级碳和二级碳肟醚化的混合产物8a和8b，但是条件A的反应产物中8a和8b的比例为10:7，而反应条件B的产物中8a和8b的比例为10:1。这说明反应条件B对于三级碳氢键有更好的反应选择性。作者向模板反应中加入2个当量的TEMPO，发现模板反应完全被抑制并且没有检测到反应产物的生成。作者用高分辨质谱可以检测到环己烷自由基和TEMPO偶联的产物，这说明该反应经历自由基的历程。

图5. 机理实验研究

（来源：Org. Lett.）

根据文献报道和机理实验作者提出了该反应的机理：首先，在光照下TBADT被激发到激发态，激发态的钨酸盐攫取一级或者二级碳上的氢原子生成烷基自由基，对于三级碳的底物，该过程是被加热后过硫酸盐均裂的硫酸负离子自由基攫氢生成三级碳自由基；随后，烷基自由基对砜基肟醚进行自由基加成生成中间体B，该过程中三级碳由于位阻效应室温下很难实现对于砜基肟醚的自由加成过程。在80 ℃的条件下可以很容易的进行。接下来中间体B脱除苯基砜自由基生成产物。氧化剂也会将低价态的钨酸盐氧化，从而实现TBADT催化剂的循环。

图6. 提出的反应机理

（来源：Org. Lett.）

总结： 

综上所述，作者在这篇文章中报道了两个互补的氢原子转移的策略实现了烷烃的肟醚化：光促进的TBADT催化的条件适用于一级和二级烷烃的底物，而过硫酸钾参与的加热促进的条件适用于三级烷基碳氢键。该反应的条件温和、操作简单、底物适用范围广，为肟醚的合成提供了新的策略。同时，该策略得到的产物可以进一步转化，并且有潜力应用于药物等复杂分子的后期修饰中。

本篇工作通讯作者为南开大学的汪清民教授。南开大学博士研究生王欣谋为该论文的第一作者，南开大学副教授刘玉秀博士和副研究员宋红健博士、硕士研究生于墨对该工作的顺利进行也做出了重要贡献。上述研究工作得到了国家自然科学重点基金（21732002）的持续资助，谨献礼南开大学化学学科创建100周年。

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