导语
甲基普遍存在于药物活性分子中，据统计，2019年全世界前200种畅销药物中大约40%的分子至少含有一个甲基基团。由于药物化学中“神奇的甲基效应”，将特定位置的氢原子换成甲基后将显著改变药物的理化性质（图1）。因此，催化C-H键甲基化高效构建C-C键一直是合成化学和药物化学研究的热点问题之一。
（图1，来源：参考文献）
电化学有机合成是一种可持续、环境友好的绿色合成技术，近年来受到广泛关注。间接电解利用氧化还原媒介做电子转移催化剂，使用间接电解可以避免电子转移过程中的超电势，从而使反应条件温和、官能团兼容性好。此外，反应的化学选择性、区域选择性和立体选择性可以由间接电解中使用的氧化还原催化剂调节。与其他电催化剂相比，利用过渡金属作为电催化剂的电解合成具有诸多优势：过渡金属催化的反应类型多种多样，通过配体的修饰可以调节过渡金属的氧化还原电位，而且，过渡金属还可以调控反应的化学选择性、区域选择性和立体选择性。 近年来，金属有机电化学由于其独特的优势为碳氢键的直接官能团化反应提供了新的机遇和策略。电化学循环伏安测试手段为研究反应机理和金属中间体价态变化提供了可能。2015年，李兴伟教授课题组报道了一例铑催化芳烃烷基化反应，该方法需要使用氟化银作氧化剂、在DCE中于100 ℃的高温条件下反应，作者提出该反应是通过Rh(I/III)的循环途径进行。梅天胜教授发展了两例钯催化的电化学条件下肟醚和2-苯基吡啶类底物的碳氢键直接烷基化反应，反应条件温和且无需额外氧化剂的使用；但依然存在底物范围比较局限的问题，且分隔电解池的使用增大了反应操作的复杂程度进而限制了该反应体系的实用性。
（图2，来源：J. Org. Chem.）
河南师范大学郭海明教授课题组合影
近日，河南师范大学郭海明教授课题组报道了一种在单池电解池中利用电化学阳极氧化策略实现了铑催化（杂）芳烃/6-芳基嘌呤核苷C-H键烷基化。该反应体系简单、反应条件温和、底物适用范围广、具有优异的官能团兼容性和区域选择性；详细的机理研究表明：氧化诱导的还原消除是该反应的关键步骤。相关成果发表于J. Org. Chem. 2022, 87, 6161−6178（DOI: 10.1021/acs.joc.2c00391）。
郭海明教授简介
郭海明，二级教授，博导，河南省有机功能分子与药物创新重点实验室副主任，河南省药学会副理事长，国家万人计划领军人才，中原学者，享受国务院特殊津贴专家，国家中青年科技创新领军人才，百千万人才工程国家级人选，国家有突出贡献中青年专家，教育部新世纪优秀人才支持计划获得者。郭海明教授课题组致力于核苷化合物的结构选择性修饰，主要研究领域有不对称合成、核苷的选择性结构修饰、分子的荧光标记与荧光识别、核苷类药物的设计与合成。在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、J. Med. Chem.、ACS Catal.等国际学术期刊发表论文100余篇，出版专著1部，受邀参编国际著作1章，并获20余项授权发明专利。
前沿科研成果
电化学铑催化（杂）芳烃/6-芳基嘌呤核苷C-H键烷基化
作者首先以2-苯基吡啶为底物、甲基三氟硼酸钾为甲基化试剂对反应进行条件优化。经过一系列条件筛选，作者发现在单池电解池中以5.0 mol%的Cp*Rh(OAc)2为催化剂、甲醇作溶剂、铂片作电极在50 ℃条件下恒电流电解18 h以80%的收率（m/d=93：7）得到目标产物。控制实验结果表明，阳离子铑催化剂和电流都是必不可少的，Cp*Rh(OAc)2可以被Cp*Rh(OTFA)2和[Cp*Rh(MeCN)3](SbF6)2替代。值得注意的是，甲基试剂可以是各种甲基硼酸衍生物，甲基三氟硼酸钾被甲基硼酸酯（MeBpin或MeB(neop)）替代，产率没有明显变化。
（图3，来源：J. Org. Chem.）
在最佳条件下，作者对该反应的底物普适范围进行了详细的考察。结果表明，该反应可以兼容烷基（3b-3e、3o、3r）、烷氧基（3i、3s）、卤素（3f-3h、3p-3q）、氰基（3k）、硝基（3l）、羟基（3t）、硅基（3v）、三氟甲基（3m）、酯基（3n、3u）、芳基（3j）等官能团。导向基团间位有取代基时，反应选择发生在位阻小的一侧。不同的杂环底物（3y-3ag）在标准条件下反应良好。此外，不同的杂环导向基团（3ah-3ar）也可以顺利反应得到产物。值得注意的是，该反应对生物活性分子的后期修饰（3x、3ag、3ar），体现了该方法潜在的应用前景。
（图4，来源：J. Org. Chem.）
嘌呤核苷及核苷酸具有多种生物活性，接下来作者对一系列的核苷类底物进行考察。嘌呤底物9位可以兼容各种烷基（5a-5i），嘌呤核苷底物可以兼容烷基（5j、5k、5p）、烷氧基（5l、5m、5q）、卤素（5n、5o）、咔唑（5r）等基团。此外，阿糖腺苷衍生物（5s）以及核苷酸底物（5u）在该反应体系下均可顺利得到产物。
（图5，来源：J. Org. Chem.）
最后，作者对不同烷基化试剂进行考察。甲基、乙基、苄基及各种取代的苄基都可得到目标产物。
（图6，来源：J. Org. Chem.）
作者做了一系列的机理实验来研究该反应的机理。氢氘交换实验证明该反应碳氢键断裂此步可逆；动力学同位素效应值约为1，表明碳氢键的断裂可能不涉及该反应的决速步；在外加自由基捕获试剂的情况下，该反应收率并没有明显降低，说明该反应不涉及自由基中间体；Hammett实验ρ=-0.51，说明富电子的底物反应速率更快一些。
（图7，来源：J. Org. Chem.）
作者合成了环状铑络合物9和10来研究该反应的历程。铑络合物9和10作为催化剂可高效催化该反应，说明9和10可能是该反应的中间体或前体。另外，络合物10在电化学条件下可以高效电解得到产物，而在加热条件下不发生反应，由此可以排除Rh(I/III)的机理。
（图8，来源：J. Org. Chem.）
循环伏安实验结果表明，铑络合物10氧化电位明显低于底物4a和甲基三氟硼酸钾，说明此络合物在该体系中优先被电解，从而避免了底物和产物的分解。络合物10较低的氧化电位，也进一步证明了该体系官能团兼容性良好的原因。
（图9，来源：J. Org. Chem.）
基于以上研究，作者提出了该反应可能的机理。铑催化剂A和底物发生碳氢键活化生成中间体B，之后中间体B和甲基化试剂发生转金属化得到中间体C，中间体C在阳极发生氧化诱导的还原消除释放产物，催化剂铑在阳极氧化再生。
（图10，来源：J. Org. Chem.）
综上所述，郭海明教授课题组开发了一种电化学铑催化（杂）芳烃/6-芳基嘌呤核苷C-H键烷基化的方法。该方法底物适用范围广泛、官能团兼容性好，特别是在活性分子的后期修饰中的应用，体现了该方法潜在的应用前景。
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