Nat. Chem.：铁催化不对称氧化交叉偶联反应构建轴手性吲哚

具有轴手性的联杂芳基化合物在多领域具有独特的研究价值，因此其合成方法一直备受关注。然而由于反应存在化学选择性，直接通过对映选择性氧化交叉偶联的方法，难以实现此类轴手性化合物的构建。为此，牛津大学Martin D. Smith小组通过铁与手性PyBOX配体组成的催化体系，在氧化剂存在下实现了萘酚与吲哚的不对称交叉氧化偶联反应。该反应通过亲核性吲哚捕获手性铁键合萘氧自由基中间体来实现，避免了自偶联副产物的产生。相关工作发表在国际顶级期刊Nature Chemistry上（DOI: 10.1038/s41557-022-01095-9）。

（图片来源：Nat. Chem.）

轴手性双芳基化合物是一类独特的物质，广泛应用于医药、催化、材料等领域，因此关于此类化合物的合成方法备受关注。其中最简易的方法是通过过渡金属催化两组分的交叉偶联反应，特别是基于两种官能化偶联组分实现的交叉偶联反应。该法可直接高收率获得具有化学选择性和区域选择性的交叉偶联产物。然而通过氧化偶联实现双芳基C-H键断裂构建C-C键，将是一种更直接、更具原子经济性且更环保的合成方式，目前利用该法已实现2-萘酚对映选择性氧化自偶联合成具有C₂-对称性的BINOL骨架结构。但是针对未预官能化的两种芳基底物，其可控的区域选择性、化学选择性不对称氧化交叉偶联反应仍然是一项巨大的挑战。因此作者设想开发一种基于铁催化的新型氧化交叉偶联合成方法，通过实现2-萘酚和大位阻吲哚的对映选择性交叉偶联反应，构建轴手性3-芳基吲哚，该法将有助于扩充轴手性双芳基化合物家族的底物范围。

图1（图片来源：Nat. Chem.）

作者首先选用2-萘酚1a和2-取代吲哚2作为模板底物，以三氯化铁为催化剂筛选了氧化剂和反应溶剂。作者推测吲哚C-2位置的取代基大小对于阻旋能垒有较大的影响，因此随后作者选用2-叔丁基吲哚作为模板底物，对反应的对映选择性进行进一步考察。同时，为抑制萘酚的自偶联，作者向萘酚底物中引入吸电子基团，以减少萘酚的亲核性。最终通过筛选配体及调整萘酚底物中的酯基，确定了最优的反应条件（图2，Entry 13）。

图2（图片来源：Nat. Chem.）

在确定了最优的反应条件之后，作者对于该反应的底物普适性进行了考察。对于各类大位阻取代基的2-取代吲哚，反应都能以优异的收率及对映选择性得到目标产物。但当2-位取代基位阻减小时，反应的对映选择性将大幅下降。对于4-，5-，6-，7-位取代吲哚作为底物时，取代基的电子效应对反应影响较大。当取代基为给电子基团时，反应均有优异的收率及良好到优异的对映选择性。当5-溴吲哚底物进行反应时，联芳基产物3u仅有40%的收率，但反应对映选择性良好（90:10 e.r.）。当底物中带有更强的吸电子基团，如三氟甲基（3w）、氰基（3x），反应收率均大幅下降，并伴随一定量的萘酚自偶联产物生成。随后作者对萘酚底物进行了简单的考察，对于不同的6-取代萘酚，该催化体系也同样普适，以中等到良好的收率得到目标产物，同时体系具有良好到优异的对映选择性控制。

图3（图片来源：Nat. Chem.）

为增加反应的应用价值，作者选用产物3o进行了一些简单的衍生化实验，并通过X-射线单晶衍射确定了联芳基轴手性化合物的绝对构型。

图4（图片来源：Nat. Chem.）

随后作者进行了一系列的机理研究实验来验证可能的反应机理。通过EPR表征，作者观察到了Fe(III)-吲哚自由基复合物，且该吲哚自由基还可以通过自由基捕获的方式通过高分辨质谱HRMS表征。然而作者通过一系列实验现象推测，吲哚自由基很可能是交叉偶联反应中的催化循环停止现象。为验证这一观点，作者进行了吲哚分子内自由基捕获实验（图5，e和f），在萘酚存在条件下，观察到极少量的氧化环化产物2x；在无偶联组分条件下，观察到较大量的环化产物2x，以此证明了吲哚自由基并未参与到反应的交叉偶联C-C键构建过程中。结合前期的文献报道以及实验数据分析，作者提出了可能的反应机理。首先铁盐与PyBOX配体形成配合物，其在氧化剂存在条件下与萘酚通过配体交换得到四价铁中间体11，随后通过单电子转移产生萘氧自由基的三价铁配合物12。之后π-亲核性吲哚通过PyBOX配体的手性诱导对自由基12进行亲核进攻，再经自由基攫取或直接氧化得到中间体15。最后通过配体交换实现催化剂循环，中间体通过中心手性-轴手性转移模式得到最终产品轴手性3-芳基吲哚。

图5（图片来源：Nat. Chem.）

总结：Martin D. Smith小组报道了一种利用铁催化萘酚与吲哚的不对称氧化交叉偶联反应，实现了轴手性3-芳基吲哚的直接构建。该法催化体系简单廉价，通过吲哚与萘酚的C-H键直接氧化交叉偶联构建C-C键，避免了反应底物复杂的预官能团化。该法具有良好的化学选择性及对映选择性控制，通过该法构建的新型手性联芳基化合物将进一步推动轴手性化合物在材料、医药以及催化领域的应用。

文章详情：

Enantioselective synthesis of atropisomeric indoles via iron-catalysed oxidative cross-coupling.

Richard R. Surgenor, Xiangqian Liu, Morgan J. H. Keenlyside, William Myers & Martin D. Smith

Nat. Chem. 2022. DOI: 10.1038/s41557-022-01095-9

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