【人物与科研】上海交通大学杨宇课题组Chinese J. Chem.：构建人工碱基库助力精准分子医学

导语

核酸是生命遗传信息存储介质，而且由于其高度可编程性和良好的生物相容性，核酸的应用已不再局限于其天然的功能。然而，核酸材料在实际应用中却遇到一些固有限制，包括易被核酸酶降解，快速的肾脏清除，不良的药代动力学，过少的碱基模块等。为了克服这些限制，研究人员开发了针对核酸的多种修饰和取代方法，包括碱基的修饰和取代，核糖的修饰和骨架的修饰等。近日，上海交通大学杨宇课题组系统归纳了非天然的人工碱基库，并综述了其在分子医学中的应用进展。相关成果在线发表于Chinese J. Chem.（DOI: 10.1002/cjoc.202200719）

前沿科研成果

构建人工碱基库助力精准分子医学

核酸是生命遗传信息存储介质，在优雅和复杂性之间实现了完美的平衡。自19世纪发现核酸以来，核酸的结构和功能已被充分研究。随着分子生物学和合成方法的发展，核酸相关研究广泛存在于生物科学、医学、化学与材料科学、信息科学等领域，极大地促进了科学技术进步和社会发展。由于其高度的可编程性，核酸可以作为构建纳米材料的基元。此外，核酸还用作靶向剂、检测探针、治疗药物和疫苗。然而，在许多实际应用中，核酸的效率常常受到固有性质的限制，包括构建块过于单一（只有四个构建块A、G、C、T/U碱基），易被核酸酶降解，易被肾快速清除，药代动力学特性差等。因此，为扩大遗传信息存储容量，增加核酸材料在实际应用中的潜力，开发人工碱基尤为必要。

基于当前人工碱基研究所取得的进展，上海交通大学医学院杨宇课题组对非天然的碱基对、生物活性碱基衍生物、荧光碱基衍生物和电活性碱基衍生物等人工碱基进行了系统的分类，并提出了人工碱基库的概念。基于该人工碱基库，作者综述了人工碱基在分子医学中的应用，包括诊断和治疗两方面，并对该研究方向进行了总结和展望（图1）。

图1. 构建人工碱基库助力精准分子医学（图片来源：Chinese J. Chem.）

非天然碱基对：自发现DNA双螺旋结构以来，人们一直在思考是否可以创建非天然的碱基对来扩展遗传字母表以增加分子多样性和功能。这些非天然成对的碱基是互补的，不与天然核碱基发生错配，并且含有非天然碱基对的双链DNA应具有被DNA聚合酶复制的能力。基于这些原理，Steven Benner自20世纪80年代末首次开创了这一领域，其后的研究者逐步发展了氢键介导模式、疏水介导模式和金属介导模式的非天然碱基对（图2）。

图2. 非天然的人工碱基对（图片来源：Chinese J. Chem.）

功能性的人工碱基：人工碱基不仅可以改变核苷和核酸的性能，还可以创造天然核苷和核酸不具备的性能，包括一些生物活性、荧光性质和电活性等，这些功能性的人工碱基对医学上的诊断和治疗有着重要意义（图3）。

图3. 功能性的人工碱基（图片来源：Chinese J. Chem.）

人工碱基在分子医学中的应用：人工碱基可用于解决多通路qRT-PCR中假阳性的问题；可用于提高核酸适体与靶标的结合力，并解决其易被酶切的问题，从而改善核酸适体相关的诊断与治疗应用；某些人工碱基具有抗肿瘤和抗病毒活性，已经成为临床使用的一类重要药物；人工碱基也被应用于反义核酸和小干扰RNA设计，有效推动药物的临床应用；人工碱基也参与纳米载体和纳米药物的设计，有效改善材料的应用性能（图4）。

图4. 人工碱基在分子医学中的应用（图片来源：Chinese J. Chem.）

随着核酸诊断的广泛应用和核酸药物的上市，人工核酸碱基将发挥越来越重要的作用。目前，基于核酸的诊断技术仍需大量开发，核酸药物在给药系统设计和副作用方面仍面临巨大挑战。人工碱基领域当前仍有巨大的待探索空间，其所取得的进展将为医学的进步提供极大的助力。

该工作近期发表在Chinese journal of Chemistry上（DOI: 10.1002/cjoc.202200719），论文第一作者为上海交通大学医学院博士后陈静奇，通讯作者为杨宇研究员。该论文得到了国家自然科学基金、 “临床+”卓越项目和上海高水平地方高校创新团队项目资助。

课题组简介

杨宇课题组主要研究领域为先进生物材料，DNA分子与纳米工程，精准免疫治疗，智能诊疗等。具体研究方向聚焦于（1）构建金属有机框架药物作为智能纳米药物来克服生物系统屏障，从而开发肿瘤放疗、化疗、光学及免疫治疗新策略；（2）肿瘤微环境响应与调控的新型分子/纳米药物的构建，用于实现高效、精准的肿瘤靶向治疗；（3）基于DNA纳米技术的精准免疫治疗；（4）设计基于DNA分子网络的纳米机器人，实现智能化的肿瘤免疫治疗等。

教授简介

杨宇，上海交通大学医学院分子医学研究院研究员、博士生导师、国家海外高层次青年人才。长期在生物材料、DNA分子与纳米工程、精准免疫治疗等交叉学科领域从事研究，针对肿瘤等重大疾病的诊疗，发展了一系列基于DNA分子与生物材料的光学治疗、放射治疗、靶向治疗与精准免疫治疗新策略。至今在Sci. Adv.、Chem、J. Am. Chem. Soc.、Adv. Mater.、ACS Nano等行业国际顶尖学术刊物上发表论文50余篇，其中5篇论文入选“ESI高被引论文”。论文总引用3000余次，H因子32。曾获得澳门科技奖研究生科技研发奖（2018）、Baxter China青年研究者奖一等奖（2019），入选世界中医药学会联合会中药药剂委员会理事。

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