设计具有结构多样性的复杂分子是有机化学领域一直以来的挑战，其中C-H键活化是实现这一目标的重要工具，它使有机化学家能够精确地引入所需官能团，进而实现药物、农用化学品和材料的高效构建，这一方法的发展使得单一C-H键活化日益成熟。与此同时，双C-H键活化也有所进展，但开发不对称版本仍然具有挑战性。近日，印度CSIR-IICT研究所Maddi Sridhar Reddy课题组利用丙炔醇作为双官能团化试剂在双C-H键活化方面取得进展，相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202215825）。 利用炔烃作为偶联组分进行C-H官能团化的开创性研究为新型环化骨架的构建铺平了道路。使用无保护胺（-NH2）作为导向基进行相关反应一直是一个挑战。最近，Miura课题组报道了通过Ru催化的无保护-NH2导向的C-H活化实现了联苯胺的C-H烯基化。另外，Luan课题组通过Pd催化实现了联苯胺的氧化环化。作者最近着眼于丙炔醇（PAs）在C-H键官能团化中的应用，这是由于羟基与过渡金属催化剂的配位最终会产生优异的区域选择性和化学选择性。一般来说，PAs在[4+2]环加成中作为双碳合成子，而在一些脱水偶联中可以作为单碳合成子。此外，还可通过羟基的氧发生[3+3]环化反应。结合之前的经验，作者实现了Pd催化的C≡C的氧化裂解双C-H官能团化。这是PAs第一次被用作C-H活化的双官能团化试剂。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 作者以联苯胺1a和PA 2a作为模型底物进行条件筛选。最终发现100 ℃时当反应体系组成为10 mol% Pd(OAc)2、40 mol% Cu(OAc)2·H2O、4当量H2O和DMSO时，产物3aa产率可达70%；当反应体系组成为10 mol% Pd(OAc)2、4当量 Cu(OAc)2和DMF时，产物5a产率可达60%。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，作者进行了底物拓展。首先，作者考察了PA芳基部分取代基的范围。烷基、烷氧基、卤原子取代的苯基PAs表现良好，产率为60-68%。该方法同样适用于含强吸电子基团-CF3、-CN、-NO2和-CO2Me的底物，产率为54-63%，具有较好的官能团耐受性。二取代芳环和萘环同样适用，产率为61-64%。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，作者研究了联苯胺的范围。烷基、苯基和烷氧基取代的底物以60-64%的收率得到3ba-3ea。卤代前体1f也能顺利反应（3fa产率65%）。反应同样兼容-CN，产率为58%。此外，作者还研究了取代基位置对联苯胺的影响，发现对于烷基和氟来说，取代基的位置对最后的反应结果影响不大。随后，作者对PAs醇部位的取代情况进行拓展。具有不对称脂肪烷基链的底物可以有效转化为相应的产物3ap-3as，产率为59-70%。这种双C-H官能团化方法的独特反应性和实用性可以实现快速获取有价值的分子。这一方法同样适用于复杂分子的后期修饰，可以从各种天然产物中合成PAs，并与联苯胺在优化的条件下进行合成，得到的产物4a-4d的产率为47-60%。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接着，作者继续研究了PAs与联苯胺的双氧化环化反应。环氧丁烷作为许多生物活性分子的中心骨架，通常是通过分子内环化和[2+2]环加成反应构建的，这是第一个PA环化成环氧丁烷骨架的例子。多种高度官能团化的化合物5a-l被合成，收率为37-60%，其中5a的结构通过X射线衍射分析得到验证。值得注意的是，2j反应得到了单一非对映体5j，原因可能是自由旋转苯基通过增加位阻来控制选择性环化。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 接下来，作者进行了一些对照实验对反应机理进行探索。在1a与2a和2z3之间的实验中，只形成了3aa和3az3，没有得到交叉产物。不含游离羟基的炔烃都没有产生任何所需的产物，这表明羟基螯合在区域选择性中的重要性。用受保护的联苯胺1a’反应效果不佳，作者推断游离胺对反应至关重要。化学计量的醋酸钯与1a反应生成9，该中间体与2a在DMSO/H2O中反应生成3aa，表明该反应通过胺辅助钯的C-H插入开始。作者通过同位素标记水确定了氧的来源。接下来作者进行了动力学同位素研究，确认了初始C-H键断裂为反应的决速步。在甲基（2b）或甲氧基（2c）与含氟（2d）或含硝基（2j）炔烃的竞争中，富电子炔更容易进行所需的配位和碳金属化。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 结合已有信息，作者提出如下机理。1a中Pd(II)辅助C-H活化生成9。在金属和羟基的配位作用下，炔被区域选择性插入得到A，随后还原消除生成B。B中Pd(II)在配位作用下，活化烯烃对H2O进行选择性亲核进攻得C。然后C发生C-C键断裂得D，通过还原消除（随后氧化）立即插入另一个C-H键得到E，最终生成3。在无水条件下，羟基在Pd(II)作用下与烯烃成环得F，然后发生β-H消除得到5。后一种途径可能会经历一个能量较高的过渡态，因此在水存在的情况下不会发生。（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.） 综上所述，Maddi Sridhar Reddy课题组首次证明了在Pd催化条件下，PAs可以通过C≡C键的氧化裂解实现双C-H键的官能团化。作者通过一系列对照实验对反应机理进行了阐述。另外，PAs在不同条件下还可与联苯胺发生双氧化环化反应。这一发现在天然产物的后期修饰与转化中具有很大的发展潜力。Propargyl Alcohols as Bifunctional Reagents for Divergent Annulations of Biphenylamines via Dual C-H Functionalization/Dual Oxidative Cyclization. Dattatri, Maneesh Kumar Reddy Singam, Suresh Vavilapalli, Jagadeesh Babu Nanubolu，Maddi Sridhar Reddy*Angew. Chem. Int. Ed., 2022. DOI: 10.1002/anie.202215825
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